Waldenström Makroglobulinemisi

Waldenström makroglobulinemisi nedir?

Waldenström makroglobulinemisi, B lenfositlerinden gelişen ve yavaş seyreden bir lenfoma türüdür; non-Hodgkin lenfoma grubunda yer alır. Hastalık hücreleri lenfosit ile plazma hücresi arasında bir görünüm taşır ve kemik iliğinde birikir. Bu hücreler kana, en büyük antikor olan IgM'den (makroglobulin) aşırı miktarda salar¹. Tıbbi adı lenfoplazmasitik lenfomadır; bu lenfomaların neredeyse hepsi Waldenström tipindedir¹².

IgM monoklonal protein ve MYD88 L265P

Waldenström hücrelerinin ürettiği IgM'lerin hepsi birbirinin aynısıdır; bu nedenle monoklonal IgM ya da M proteini denir. IgM beş antikorun birleşmesinden oluşan iri bir moleküldür ve kanda çok arttığında kanı koyulaştırabilir¹. Hastaların yüzde 90'ından fazlasında MYD88 geninde L265P adı verilen değişiklik bulunur; yüzde 40'a varan kısmında CXCR4 geninde de değişiklik vardır². Bu değişiklikler yalnızca hastalık hücrelerinde oluşur, anne-babadan geçmez¹.

Ne kadar sık görülür?

Nadir bir hastalıktır. ABD'de yıllık sıklık 100.000 kişide yaklaşık 0,4'tür ve yeni tanı konan non-Hodgkin lenfomaların yaklaşık yüzde 2'sini oluşturur³.

30 yaş altında çok nadirdir ve erkeklerde kadınlara göre yaklaşık iki kat sık görülür³. Birinci derece yakınında kan kanseri bulunan kişilerde risk daha yüksektir³. Türkiye'de Sağlık Bakanlığı, Waldenström'ü de içine alan C88 kodlu immünoproliferatif hastalıklar için 2022 yılında 248'i erkek, 221'i kadın olmak üzere tahmini 469 yeni vaka bildirmiştir⁴. Bu kod grubu MALT lenfoma gibi başka hastalıkları da kapsadığından, Waldenström'e düşen pay bu sayıdan azdır.

IgM yüksekliği ne anlama gelir? IgM MGUS ve sessiz (smoldering) Waldenström

Kanda monoklonal IgM bulunan herkes Waldenström hastası değildir. Uluslararası Konsensüs Sınıflaması'na (ICC, 2022) göre, monoklonal IgM varken kemik iliğinde lenfoma tanısı için yeterli hücre birikimi yoksa durum IgM MGUS (önemi belirsiz monoklonal gamopati) olarak adlandırılır. ICC bunu ikiye ayırır: multipl miyelom öncülü sayılan nadir plazma hücreli tip ve geri kalan tüm olguları kapsayan diğer tip⁵.

Tanı ölçütlerini karşılayıp hiçbir belirti vermeyen hastalığa sessiz (smoldering) Waldenström denir. Bu kişilerde tedavi önerilmez, çünkü erken tedavinin izleme göre üstün olduğu gösterilmemiştir³. Her yıl IgM MGUS'lu kişilerin yaklaşık yüzde 1,5'inde, sessiz Waldenström'lü kişilerin yaklaşık yüzde 12'sinde belirti veren hastalık gelişir⁶.

Nedenleri ve risk faktörleri

Hastalığın nedeni bilinmemektedir¹. Erkek cinsiyet, ileri yaş ve ailede kan kanseri öyküsü bilinen risk etkenleridir³. Hastalık hücrelerindeki genetik değişiklikler kalıtsal değildir¹.

Waldenström hastalığı belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Bazı kişilerde hastalık yıllarca hiçbir belirti vermez. Belirti olduğunda en sık yakınmalar yorgunluk ve halsizliktir¹. Belirtiler iki yoldan ortaya çıkar: kemik iliğinin dolması ve aşırı IgM'nin etkileri¹³:

Sinir hasarı Waldenström hastalarının yüzde 5–40'ında bildirilmiştir³. Soğukta alyuvar yıkımı hemolitik anemi, protein birikimi ise amiloidoz sayfalarında ayrıntılı anlatılır. Lenf bezi, dalak ve karaciğer büyümesi de görülebilir¹.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Bu belirtiler hiperviskozitenin işareti olabilir ve plazma değişimiyle beklemeden tedavi edilmelidir¹.

Tanı nasıl konur?

Kan testlerinde tam kan sayımı, immünoglobulin düzeyleri ve protein elektroforezi-immünofiksasyon ile monoklonal IgM gösterilir¹. Gerekirse kan viskozitesi, soğuk aglütinin, kriyoglobulin ve hepatit B, hepatit C, HIV testleri eklenir¹.

Tanıyı kemik iliği biyopsisi doğrular. ICC'ye göre ilikteki lenfoplazmasitik birikim yüzde 10'un altında olsa bile klonal B hücreleri ve plazma hücreleri gösterilirse tanı konabilir⁵.

MYD88 testi herkese önerilir; tedavide BTK inhibitörü düşünülüyorsa CXCR4 testi de yapılır¹. MYD88 testi, hastalığı marjinal zon lenfoma ve miyelomdan ayırmaya da yardım eder². Göğüs, karın ve pelvis BT ya da PET-BT ile lenf bezi ve organ tutulumu değerlendirilir. IgM 3.000 mg/dL'yi aştığında göz dibi muayenesi önerilir³.

Evreleme ve risk sınıflaması

Waldenström makroglobulinemisinde lenfomalardaki gibi bir evreleme yerine risk değerlendirmesi yapılır. Gözden geçirilmiş Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi (IPSS-WM) yaş, beta-2 mikroglobulin, LDH ve albümin düzeyini kullanarak hastaları çok düşük riskten çok yüksek riske kadar gruplara ayırır. Bu puan seyir hakkında bilgi verir, tedavi gereksinimini belirlemek için kullanılmaz³. Sessiz Waldenström'de belirti veren hastalığa ilerleme süresi düşük, orta ve yüksek risk gruplarında sırasıyla ortanca 9,2, 4,8 ve 1,8 yıl bulunmuştur⁶.

Waldenström makroglobulinemisi tedavisi nasıl yapılır?

Tedaviye başlama ölçütleri

Tedavi IgM düzeyine göre değil, belirtilere ve organ hasarına göre başlatılır⁶. Uluslararası Waldenström çalıştayı ölçütlerine göre tedavi gerektiren durumlar şunlardır⁶:

1. Tekrarlayan ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, belirgin yorgunluk
2. Hemoglobinin 10 g/dL'nin ya da trombosit sayısının 100.000/mm³'ün altına inmesi
3. Belirti veren ya da 5 cm'yi aşan lenf bezi, büyüyen dalak
4. Hiperviskozite, belirti veren nöropati, soğuk aglütinin hastalığı, amiloidoz, böbrek yetmezliği ya da belirti veren kriyoglobulinemi

IgM 6.000 mg/dL'yi aşan hastalarda, belirti olmasa bile kan koyulaşması riski yüksek olduğundan tedaviye başlanması önerilir⁶. NCCN de bu düzeydeki belirtisiz hastalarda plazma değişiminin düşünülmesini önerir¹.

Hiperviskozitede acil plazma değişimi

Plazma değişiminde (plazmaferez) kanın sıvı kısmı ayrılarak fazla IgM uzaklaştırılır ve yerine yeni sıvı verilir. Belirtiler hızla düzelir; ancak etki geçicidir, bu yüzden hastalığa yönelik tedaviye hemen başlanır¹. IgM'si 4.000 mg/dL ve üzerinde olan hastalarda rituksimab öncesi plazma değişimi düşünülür; çünkü rituksimab IgM'yi geçici olarak yükseltebilir (IgM alevlenmesi)¹.

Rituksimab temelli rejimler, BTK inhibitörleri ve proteazom inhibitörleri

NCCN'nin tercih ettiği başlangıç tedavileri bendamustin-rituksimab, BTK inhibitörü zanubrutinib, ibrutinib ve ibrutinib-rituksimabdır¹. Uluslararası uzlaşı da rituksimabla birlikte verilen bendamustin ya da siklofosfamid, bortezomib gibi proteazom inhibitörleri ve BTK inhibitörlerini birinci basamak seçenekler olarak gösterir⁷. Uluslararası Waldenström Çalıştayı'nın 2023 raporu, sabit süreli kemoimmünoterapiye birinci basamakta merkezi bir yer verir; BTK inhibitörlerini ise özellikle kemoimmünoterapiye uygun olmayan hastalar için sürekli kullanılan bir alternatif olarak tanımlar. Aynı rapora göre zanubrutinib, ibrutinibe göre daha az yan etkiyle daha derin yanıt sağlamıştır; AL amiloidozun tedavisinde ise BTK inhibitörleri önerilmez⁸. Bu ilaçların genel işleyişi akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılır.

BTK inhibitörleri ağızdan, her gün ve etkili olduğu sürece alınır. CXCR4 değişikliği taşıyanlarda ibrutinib daha az etkili olabilir¹.

Nükste tedavi

Nükste önceki tedavi uzun süre etkili olduysa yeniden kullanılabilir; değilse farklı bir gruba geçilir. Akalabrutinib, venetoklaks ve proteazom inhibitörlü rejimler diğer seçeneklerdir; tekrarlayan nükslerde seçilmiş hastalarda otolog kök hücre nakli gündeme gelir¹. Bu seçeneklerin ülkemizde erişim ve geri ödeme koşulları farklılık gösterebilir.

Yan etkiler ve destek tedavisi

BTK inhibitörlerinde kalp ritim bozukluğu, tansiyon yüksekliği, kanama ve akciğer enfeksiyonu gibi yan etkiler izlenmelidir. Aniden bırakılmaları hastalığın hızla alevlenmesine yol açabilir¹. Proteazom inhibitörleri zonaya (herpes zoster) yol açan virüsü yeniden etkinleştirebilir¹.

Seyir ve yaşam beklentisi

Waldenström makroglobulinemisi bugünkü tedavilerle tamamen ortadan kaldırılamaz, ancak uzun süre kontrol altında tutulabilir. Bir derlemede ortanca yaşam süresi 10–12 yıl olarak bildirilmiştir³. NCCN, hastaların önemli bir kısmının normal yaşam süresine yakın yaşayabildiğini vurgular¹.

Tedaviden sonra hastalık çoğu zaman aylar ya da yıllar sonra geri döner ve yeni tedavi gerektirir. Seyrek olarak hastalık hızlı büyüyen bir lenfomaya dönüşebilir; bu olasılığı dışlamak için yeniden biyopsi gerekebilir¹.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Tedavisiz izlenen kişilerde kontroller, kan değerleri ve belirtilere göre yılda bir kez ile üç ayda bir arasında değişir¹. Her kontrolde IgM düzeyine bakılır. IgM'nin yükselmesi kendi başına tedavi nedeni değildir; belirti çıkması önemlidir¹.

IgM 3.000 mg/dL'nin üzerindeyse yılda bir göz dibi muayenesi önerilir³. Nöropati gelişirse nöroloji ile birlikte izlem yapılır¹. Kontroller dışında çoğu kişi tanı öncesindeki günlük yaşamını sürdürebilir¹.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Tahlilde monoklonal IgM ya da açıklanamayan protein yüksekliği saptanması, nedeni bulunamayan kansızlık, el ve ayaklarda ilerleyen uyuşma ya da soğukta parmaklarda morarma değerlendirilmesi gereken durumlardır. Bu belirtileriniz varsa bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.