TTP (Trombotik Trombositopenik Purpura)

TTP hastalığı nedir?

Trombotik trombositopenik purpura (TTP), küçük kan damarlarının içinde trombositlerden (kan pulcukları) oluşan çok sayıda minik pıhtının geliştiği nadir ve acil bir kan hastalığıdır¹. Adı üç bulgusunu anlatır: "trombotik" pıhtı oluşumunu, "trombositopenik" trombosit düşüklüğünü, "purpura" ise ciltteki mor lekeleri. Ciltte morluklar görüldüğü için bir kanama bozukluğu gibi görünse de asıl tehlike damar içindeki pıhtılardır.

Vücutta ne olur?

Kanda dolaşan von Willebrand faktörü (VWF), trombositleri yaralı damar duvarına yapıştıran uzun zincirli bir proteindir. ADAMTS13 adlı enzim bu zincirleri sürekli keserek boylarını kısaltır ve gereksiz yere yapışkan olmalarını önler¹. ADAMTS13 çalışmadığında aşırı uzun VWF zincirleri birikir. Bu zincirler, hiçbir yaralanma olmadan küçük damarlarda trombositleri yakalayıp kümeleştirir.

Ortaya çıkan minik pıhtılar beyin, kalp ve böbrek gibi organların kan akımını bozar. Trombositler bu pıhtılarda tüketildiği için sayıları düşer. Daralmış damarlardan geçmeye çalışan alyuvarlar da parçalanır; bu tabloya mikroanjiyopatik hemolitik anemi denir¹².

Ne kadar sık görülür?

TTP her yıl milyon kişide yaklaşık 2–6 kişide görülen nadir bir hastalıktır¹. Türkiye'de 19 hematoloji merkezinin katıldığı ulusal kayıt çalışmasında 2001–2023 yılları arasında tanı alan 215 immün TTP hastası incelenmiştir³. Hastaların ortanca yaşı 41'di ve %58,6'sı kadındı. Bu bulgu, hastalığın genç ve orta yaşlı erişkinlerde ve kadınlarda daha sık görüldüğünü gösteren uluslararası verilerle uyumludur³.

Türleri

TTP iki ana türe ayrılır¹:

Konjenital TTP genel olarak nadirdir. Ancak küçük çocuklarda ve gebelikte ortaya çıkan TTP olgularının %25–50'sini oluşturabilir¹.

Neden acil bir durumdur?

TTP saatler ve günler içinde kötüleşebilen, birden çok organı aynı anda etkileyebilen bir hastalıktır. Tedavi edilmezse hastaların büyük çoğunluğu kaybedilir; uygun tedaviyle ölüm oranı %10–15'e kadar iner³. ISTH 2025 güncellemesi, plazma değişimi ve bağışıklık baskılayıcı tedaviye kaplasizumab eklenmesinin trombosit sayısının toparlanmasını hızlandırdığını, alevlenme, nüks ve ölüm oranlarını belirgin biçimde azalttığını vurgular⁴.

Bu nedenle TTP şüphesi olan bir hasta yoğun izlem olanağı bulunan bir hastanede değerlendirilir. ISTH tanı kılavuzu, klinik şüphe yüksek olduğunda ADAMTS13 için kan örneği alındıktan sonra tedaviye sonuç beklenmeden başlanmasını önerir¹.

Nedenleri ve risk faktörleri

İmmün TTP'de bağışıklık sisteminin neden ADAMTS13'e saldırdığı çoğu hastada bilinmez. Ancak bazı durumlar hastalığı tetikleyebilir. Türkiye kayıt çalışmasında tanıdan önceki üç hafta içinde en sık tetikleyiciler enfeksiyon (%15,0), yeni başlanan bir ilaç (%9,7) ve gebelik ya da doğum sonrası dönem (%6,3) olmuştur³.

Kadın olmak ve O dışındaki kan grupları da değiştirilemeyen risk etkenleri arasında sayılır³. HIV enfeksiyonu, lupus, bazı kanserler, kök hücre nakli ve bazı ilaçlar da TTP ile ilişkilendirilmiştir. Klopidogrel ve tiklopidin gibi trombosit baskılayıcılar, siklosporin, bazı kemoterapi ilaçları ve tonik içeceklerdeki kinin bunlara örnektir².

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

TTP'nin belirtileri trombosit düşüklüğünden, alyuvar yıkımından ve organların kan akımının bozulmasından kaynaklanır²:

• Ciltte peteşi ve morluklar, burun ya da diş eti kanaması
• Aşırı yorgunluk, solukluk, gözlerde ve ciltte sarılık
• Baş ağrısı, baş dönmesi, konuşma bozukluğu, kafa karışıklığı, nöbet ya da inme bulguları
• Ateş
• Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal
• Çarpıntı ve nefes darlığı
• İdrar miktarında azalma, idrarda kan ya da köpüklenme

Türkiye kayıt çalışmasında en sık başvuru yakınmaları yorgunluk (%68,8), baş ağrısı (%40) ve baş dönmesiydi (%32,1)³. Eskiden TTP için "klasik beşli" olarak bilinen ateş, kansızlık, trombosit düşüklüğü, böbrek yetmezliği ve nörolojik bulgu birlikteliği, olguların %10'undan azında tam olarak görülür³. Bu nedenle beşlinin tamamlanmasını beklemek tanıyı geciktirebilir.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur? ADAMTS13 testi

Kan testleri

İlk değerlendirmede tam kan sayımı, periferik yayma, alyuvar yıkımını gösteren testler ve organ işlevleri incelenir¹²:

ADAMTS13 testi tanının temelidir. Etkinliğin %10'un altında olması TTP'nin belirleyici bulgusudur; daha yüksek değerlerde hemolitik üremik sendrom gibi diğer tablolar araştırılır¹. Kan örneği plazma değişimi ya da herhangi bir kan ürünü verilmeden önce alınmalıdır; aksi halde sonuç yanıltıcı olabilir¹.

PLASMIC skoru

ADAMTS13 sonucu birçok merkezde günler alabilir. Bu süre içinde karar verebilmek için PLASMIC gibi klinik skorlar kullanılır¹. Skor aşağıdaki her bulgu için bir puan verir:

• Trombosit sayısının 30.000/mm³'ün altında olması
• Alyuvar yıkımı bulguları (yüksek bilirubin, retikülosit artışı ya da ölçülemeyecek kadar düşük haptoglobin)
• Son bir yılda aktif kanser olmaması
• Organ ya da kök hücre nakli öyküsü olmaması
• Alyuvar hacminin (MCV) 90 fL'nin altında olması
• INR'nin 1,5'in altında olması
• Kreatininin 2,0 mg/dL'nin altında olması

Puan 6–7 olduğunda ağır ADAMTS13 eksikliği olasılığı yüksektir¹. Türkiye kayıt çalışmasında hastaların %77,8'i başvuruda yüksek riskli grupta bulunuyordu³.

Bu tablodaki bulgular, aynı belirtilerle başvurabilen trombosit düşüklüğü nedenlerinden TTP'yi ayırmaya yardım eder. Alyuvarların damar içinde parçalandığı diğer durumlar hemolitik anemi sayfasında anlatılır. Alyuvar yıkımı olmadan yalnız trombositlerin düştüğü tablolarda ise itp hastalığı gibi nedenler öne çıkar.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi, TTP'nin immün mü konjenital mi olduğuna, ilk atak mı nüks mü olduğuna ve organ tutulumunun ağırlığına göre planlanır. Akut dönemde hastalar çoğunlukla yoğun bakım olanaklarına sahip birimlerde izlenir; nörolojik durum ve kalp ritmi yakından takip edilir⁴. Ülkemizde bazı yeni ilaçlara erişim koşulları değişkenlik gösterebilir.

Acil tedavi: immün TTP

Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği'nin (ISTH) 2020 kılavuzu ve 2025 güncellemesi, akut immün TTP'de şu yaklaşımı önerir⁴:

1. Terapötik plazma değişimi: Hastanın plazması bir cihazla ayrılarak taze donmuş plazmayla değiştirilir. Böylece hem eksik ADAMTS13 yerine konur hem de ADAMTS13'e karşı antikorlar uzaklaştırılır.
2. Kortikosteroid: Antikor yapımını baskılamak için plazma değişimine eklenir (güçlü öneri).
3. Rituksimab: Antikor üreten B lenfositlerini azaltan anti-CD20 antikordur; ilk atakta ve nükste eklenmesi önerilir (koşullu öneri).
4. Kaplasizumab: VWF'nin trombositlere bağlanan bölgesini kapatan küçük bir antikor parçasıdır (anti-VWF nanoantikor). Yeni pıhtı oluşumunu hızla durdurur; ilk atakta ve nükste kullanılması önerilir (koşullu öneri).

Kaplasizumab trombositlerin yapışmasını engellediği için kanama eğilimini artırabilir. Kanamaların çoğu burun ve diş eti kanaması gibi hafif ya da orta şiddettedir. Ancak beyin kanaması riski taşıyan hastalarda kullanılmaması gerekebilir⁴. Kılavuz, klinik şüphesi orta ya da düşük olan hastalarda kaplasizumab başlanmadan önce ADAMTS13 sonucunun beklenmesini önerir¹.

Kanaması olmayan TTP hastalarında koruyucu trombosit naklinden genellikle kaçınılır. Bunun nedeni yararının gösterilmemiş olması ve bazı vaka raporlarında pıhtı ile kötüleşmeyle ilişkilendirilmesidir⁴.

Konjenital TTP'de tedavi

Konjenital TTP'de eksik olan enzim düzenli olarak yerine konur. Yıllarca taze donmuş plazma infüzyonu kullanılmıştır.

Laboratuvarda üretilen (rekombinant) ADAMTS13 ise 2024 itibarıyla ABD, Avrupa Birliği ve Japonya'da onaylıdır⁴. ISTH 2025 güncellemesi, remisyondaki konjenital TTP hastalarında atakları önlemek için rekombinant ADAMTS13'ü plazma infüzyonuna karşı güçlü biçimde önerir. Rekombinant ürüne erişilemiyorsa düzenli plazma infüzyonu, izleyip beklemeye tercih edilir⁴.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Plazma değişimi için genellikle büyük bir toplardamara kateter takılır. Türk Hematoloji Derneği kılavuzunda aktarılan deneyimde en sık sorunlar kateterle ilişkili enfeksiyon, kateter tıkanması, tansiyon düşmesi ve toplardamarda pıhtıydı⁵. Plazma değişimine genellikle trombosit sayısı normale dönene ve LDH düzelene kadar devam edilir; trombosit sayısı çoğu hastada ilk günlerde yükselmeye başlar⁵.

Trombosit sayısı güvenli düzeye çıktığında, pıhtı riski değerlendirilerek koruyucu kan sulandırıcı ya da aspirin kullanımı da gündeme gelebilir⁴.

Nüks ve uzun dönem takip

İmmün TTP iyileştikten sonra da yeniden ortaya çıkabilir. Türkiye kayıt çalışmasında ortanca 30 aylık izlemde hastaların %16,3'ünde alevlenme ya da nüks görülmüştür; uluslararası serilerde bu oran daha yüksektir³. Nüks çoğu zaman belirti vermeden, ADAMTS13 etkinliğinin yeniden düşmesiyle başlar.

Bu nedenle iyileşen hastalarda ADAMTS13 etkinliği düzenli aralıklarla ölçülür³. ISTH kılavuzu, remisyonda olan ama ADAMTS13 düzeyi düşen ve hiçbir belirtisi olmayan hastalarda nüksü önlemek için rituksimab verilmesini önerir⁴.

Akut atak geçtikten sonra da bazı hastalarda uzun dönem sorunlar gelişebilir. Kılavuz; ruh hali bozuklukları, kısa süreli bellek sorunları gibi zihinsel belirtiler ve yüksek tansiyon yönünden izlem yapılmasını vurgular⁴.

TTP geçirmiş bir kadın gebelik planlıyorsa bunu önceden hematoloji ekibiyle konuşmalıdır. Gebelik, hem immün hem konjenital TTP'de atakları tetikleyebilir. ISTH kılavuzu, gebe kalan ve ADAMTS13 düzeyi düşük olan immün TTP hastalarında belirti olmasa bile önleyici tedavi önerir⁴.

TTP, HÜS ve atipik HÜS'ten nasıl ayrılır?

TTP'ye çok benzeyen bir başka trombotik mikroanjiyopati hemolitik üremik sendromdur (HÜS). Her ikisinde de trombosit düşüklüğü ve alyuvar parçalanması vardır. Ancak HÜS'te böbrek hasarı ön plandadır ve ADAMTS13 etkinliği %10'un üzerindedir¹. Ayırım, tedavinin tamamen farklı olması nedeniyle önemlidir.

Shiga toksini üreten E. coli ile ilişkili HÜS, çoğunlukla kanlı ishalle başlayan bir bağırsak enfeksiyonunun ardından gelişir. En sık çocuklarda görülür⁶.

Atipik HÜS ise enfeksiyonla ilişkili değildir ve kompleman adı verilen bağışıklık proteinlerinin kontrolsüz çalışmasından kaynaklanır. Bu hastalıkta C5 kompleman inhibitörleri hayat kurtarıcı tedavidir¹⁶. Benzer tablolar gebelikte HELLP sendromu, ağır enfeksiyonlar, kanser ve bazı ilaçlarla da ortaya çıkabilir; bu nedenle ayırıcı tanı hastanede, deneyimli ekiplerce yapılır.

Seyir ve yaşam beklentisi

Erken tanı ve güncel tedaviyle immün TTP hastalarının büyük çoğunluğu akut ataktan kurtulur. Türkiye kayıt çalışmasında hastaların %79,9'unda klinik yanıt alınmış, izlem süresince genel ölüm oranı %5,5, hastalıkla ilişkili ölüm oranı %3,0 bulunmuştur³. Bu oranlar, tedavi edilen hastalarda bildirilen uluslararası verilerle karşılaştırılabilir düzeydedir³.

Uzun dönemde nüks riski, zihinsel belirtiler ve tansiyon yüksekliği gibi sorunlar nedeniyle düzenli izlem gerekir. Seyir kişiden kişiye değişir; hastalığın tipi, tedaviye yanıt ve ADAMTS13 düzeyinin seyri en önemli belirleyicilerdir.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

TTP acil bir durumdur. Aşağıdaki durumlarda gecikmeden değerlendirme yapılması önerilir:

• Trombosit düşüklüğüyle birlikte kansızlık, sarılık ya da yüksek LDH saptanması
• Kan yaymasında parçalanmış alyuvarlar görülmesi
• Trombosit düşüklüğüne baş ağrısı, konuşma bozukluğu, kafa karışıklığı ya da böbrek bulgularının eşlik etmesi
• Daha önce TTP geçirmiş birinde ADAMTS13 düzeyinin düşmesi ya da gebelik planlanması

Bu bulgular gecikmeden bir hekim ya da hematoloji uzmanı tarafından değerlendirilmelidir.