Hodgkin Lenfoma Nedir? Belirtileri, Evreleri ve Tedavisi

Hodgkin lenfoma nedir?

Hodgkin lenfoma, B lenfositlerinden köken alan bir lenfoma türüdür¹. Hastalığın tanıtıcı özelliği, lenf bezinde sayıca az ama çok iri olan Hodgkin ve Reed-Sternberg hücreleridir. Hodgkin lenfoma dışında kalan bütün lenfomalar non-Hodgkin lenfoma olarak adlandırılır; bu iki grubun seyri ve tedavisi birbirinden farklıdır.

Vücutta ne olur?

Hodgkin lenfomada kötü huylu hücreler, tümör dokusundaki hücrelerin yalnızca yaklaşık %1'ini oluşturur. Dokunun geri kalanı, bu hücrelerin çevresinde toplanmış normal bağışıklık hücrelerinden oluşur¹. Hastalık çoğunlukla ağrı yapmayan lenf bezi büyümesiyle ya da göğüs boşluğunun ortasındaki (mediasten) bir kitlenin yol açtığı yakınmalarla kendini gösterir¹.

Ne kadar sık görülür?

Avrupa'da Hodgkin lenfomanın yıllık görülme sıklığı 100.000 kişide 3,5–4 civarındadır. Görülme sıklığı genç erişkinlikte ve 55 yaşın üzerinde olmak üzere iki dönemde artar; erkekler biraz daha sık etkilenir¹. Türkiye'de 2022 yılında 978'i erkek, 783'ü kadın olmak üzere 1.761 kişiye Hodgkin lenfoma tanısı konmuştur². Aynı yıl 15–24 yaş grubunda Hodgkin lenfoma, erkeklerde tüm kanserlerin %10,7'sini, kadınlarda %12,7'sini oluşturarak iki cinsiyette de ikinci sırada yer almıştır².

Hodgkin lenfoma tipleri

Olguların yaklaşık %95'i klasik Hodgkin lenfoma, yaklaşık %5'i nodüler lenfosit baskın Hodgkin lenfomadır¹. İkinci tipin adı sınıflamalar arasında farklıdır. Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. baskı sınıflaması (WHO-HAEM5) "nodüler lenfosit baskın Hodgkin lenfoma" adını korumuştur; Uluslararası Konsensüs Sınıflaması (ICC 2022) ise aynı hastalık için "nodüler lenfosit baskın B hücreli lenfoma" adını kullanır¹.

Klasik Hodgkin lenfoma, mikroskop görüntüsüne göre dört alt tipe ayrılır³:

Alt tip patoloji raporunda yazılır. Tedavi kararında ise alt tipten çok evre, risk faktörleri ve tedaviye yanıt belirleyicidir¹.

Nodüler lenfosit baskın tip: farklı seyir ve tedavi

Bu tipte tümör hücreleri B hücresi özelliklerini korur ve yüzeylerinde CD20 taşır. Klasik tipte tedavi hedefi olan CD30 ise bu hücrelerde bulunmaz; bu nedenle CD30'a yönelik ilaçlar ve PD-1 inhibitörleri bu tipte kullanılmaz¹. Hastalık erkeklerde daha sık görülür, çoğunlukla erken evrede yakalanır ve klasik tipe göre daha yavaş seyreder¹.

Risk faktörü taşımayan evre IA hastalıkta yalnızca tutulan bölgeye radyoterapi yeterli kabul edilir. Daha yaygın hastalıkta klasik tipte kullanılan tedaviler bir anti-CD20 antikorla birleştirilebilir; belirti vermeyen ileri evre hastalar yakın izlemle de takip edilebilir¹. Hastalık geri döndüğünde yeniden biyopsi yapılması önerilir, çünkü 10 yıl içinde yaklaşık %10 oranında daha agresif bir B hücreli lenfomaya dönüşüm görülür¹.

Nedenleri ve risk faktörleri

Hodgkin lenfomanın nedeni tam olarak bilinmez. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün özetinde riski artıran durumlar şöyle sıralanır³:

• Genç erişkinlik ya da ileri yaş
• Erkek cinsiyet
• Çocukluk ya da ergenlik döneminde geçirilmiş Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu
• Anne, baba ya da kardeşte Hodgkin lenfoma öyküsü

Bu durumlardan birinin varlığı hastalığın gelişeceği anlamına gelmez. Hodgkin lenfoma, bilinen hiçbir risk faktörü olmayan kişilerde de gelişebilir³.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

En sık belirti, boyunda, koltuk altında ya da kasıkta birkaç haftadır geçmeyen ve ağrı yapmayan şişliktir³¹. Mediastendeki lenf bezleri büyüdüğünde dışarıdan bir şişlik görülmez; hastayı hekime getiren yakınma öksürük, nefes darlığı ya da göğüste baskı hissi olabilir¹. Hangi lenf bezi büyümesinin araştırılması gerektiği lenf bezi şişmesi sayfasında ayrıntılı olarak anlatılmıştır.

Hastaların önemli bir kısmında "B semptomları" adı verilen genel belirtiler görülür: nedeni bulunamayan aralıklı ateş, geceleri çarşafı ıslatan terleme ve son altı ayda istemeden vücut ağırlığının %10'undan fazlasını kaybetme¹³. Daha seyrek olarak kaşıntı, yorgunluk ve alkol aldıktan sonra büyümüş lenf bezinde ağrı tarif edilir¹. Kaşıntı özellikle banyo sonrası ya da alkol aldıktan sonra belirginleşebilir³.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Biyopsi

Hodgkin lenfoma tanısı için büyümüş lenf bezinin bütünüyle çıkarılması (eksizyonel biyopsi) önerilir. Bu mümkün değilse kalın iğne biyopsisiyle doku örneği alınır¹. İnce iğne aspirasyonu, lenf bezinin iç yapısını ve hücrelerin özelliklerini yeterince göstermediği için tanı koymaya yetmez¹. Patoloji incelemesinde Hodgkin ve Reed-Sternberg hücrelerinin görülmesi klasik tipin temel bulgusudur¹.

Kan testleri ve başlangıç tetkikleri

Tedavi öncesinde tam kan sayımı, biyokimya testleri ve sedimantasyon bakılır; hepatit B, hepatit C ve HIV taraması yapılır¹. Sedimantasyon yüksekliği, erken evre hastalıkta risk grubunu belirleyen ölçütlerden biridir¹. Kullanılacak ilaçların kalp ve akciğer üzerindeki olası etkileri nedeniyle EKG, ekokardiyografi ve solunum fonksiyon testleri başlangıç değeri olarak kaydedilir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda gebelik testi yapılır¹.

Görüntüleme: PET-BT

Evre, PET-BT ve kontrastlı bilgisayarlı tomografiyle belirlenir¹. PET-BT kemik iliğindeki tutulumu kemik iliği biyopsisinden daha duyarlı biçimde gösterir. Bu nedenle başlangıçta PET-BT çekilen Hodgkin lenfoma hastalarında kemik iliği biyopsisi önerilmez¹⁴.

Evreleme ve risk sınıflaması

Evreler ve "A/B" harfleri

Hodgkin lenfomanın evresi, Ann Arbor sisteminin 2014'te Lugano sınıflamasıyla güncellenen biçimine göre belirlenir. Evre I–II sınırlı, evre III–IV ileri hastalığı gösterir⁴. Lenfoma türleri arasında evrenin yanına "A" ya da "B" harfinin eklendiği tür yalnızca Hodgkin lenfomadır: B semptomu varsa "B", yoksa "A" yazılır⁴. Evrelerin ayrıntılı tanımı lenfoma sayfasındaki tabloda yer alır.

Erken olumlu, erken olumsuz ve ileri evre grupları

Tedavi planı, evre ile birlikte dört risk faktörüne göre yapılan gruplamaya dayanır¹:

• A: Göğüs genişliğinin en az üçte biri kadar büyük mediastinal kitle
• B: Lenf sistemi dışında organ tutulumu
• C: Sedimantasyonun B semptomu yokken 50 mm/saatin, B semptomu varken 30 mm/saatin üzerinde olması
• D: Üç ya da daha fazla lenf bezi bölgesinin tutulması

Tablo, Avrupa Hematoloji Derneği kılavuzunda yer alan Alman Hodgkin Çalışma Grubu sınıflamasına dayanır¹. Farklı ülkelerde benzer, ancak birebir aynı olmayan risk tanımları da kullanılır.

PET-BT ile ara değerlendirme ve Deauville ölçeği

Tedavinin ortasında ve sonunda yapılan PET-BT, lenfoma odaklarının şeker tutulumunu 1'den 5'e kadar puanlayan Deauville ölçeğiyle yorumlanır. Puanlama, göğüs ortasındaki büyük damarlar ve karaciğerin tutulumuyla karşılaştırmaya dayanır⁴. 1–3 puan "tam metabolik yanıt", 4–5 puan aktif hastalık olarak kabul edilir¹.

Bazı tedavi planlarında ara PET-BT sonucu tedavinin süresini ya da yoğunluğunu belirler. Örneğin ileri evrede BrECADD alan hastalarda ikinci kürden sonraki PET-BT negatifse toplam 4 kür, pozitifse 6 kür uygulanır¹. Erken evre olumsuz grupta tedavi sonundaki PET-BT, radyoterapi gerekip gerekmediğini belirler¹.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi seçimi; risk grubu, yaş (60 yaş ve altı ya da üstü), eşlik eden hastalıklar, ara PET-BT sonucu ve hastanın tercihleri birlikte değerlendirilerek yapılır¹. Çocuk sahibi olma isteği ve olası geç yan etkiler de karar sürecine dahil edilir. Aşağıdaki bilgiler, Avrupa Hematoloji Derneği'nin 2026'da yayımlanan Hodgkin lenfoma kılavuzuna dayanmaktadır¹.

Erken evre hastalıkta tedavi

Erken evre olumlu grupta standart yaklaşım, 2 kür ABVD (doksorubisin, bleomisin, vinblastin ve dakarbazin) ve ardından düşük doz, yalnızca tutulan bölgeye yönelik radyoterapidir¹. PET-BT'de tam yanıt alınan hastalarda radyoterapi atlandığında hastalık kontrolü biraz azalır; bu nedenle radyoterapinin atlanması yalnızca uzun vadeli risklerinin yararından fazla görüldüğü seçilmiş durumlarda tartışılır¹.

Erken evre olumsuz grupta 60 yaş ve altındaki hastalarda 2 kür artırılmış dozlu BEACOPP ve 2 kür ABVD'den oluşan "2+2" şeması uygulanır. Tedavi sonundaki PET-BT pozitifse radyoterapi eklenir, negatifse radyoterapi verilmez¹. Daha az yoğun bir yaklaşım tercih edilirse 4 kür ABVD ve radyoterapi uygulanabilir. 60 yaşın üzerindeki hastalarda akciğer hasarı riski nedeniyle bleomisin en fazla iki kürde verilir; 70 yaşın üzerinde tamamen çıkarılması düşünülür¹.

İleri evre: güncel kombinasyonlar

2024'te yayımlanan iki büyük çalışma, ileri evre Hodgkin lenfomanın birinci basamak tedavisini değiştirmiştir. Alman Hodgkin Çalışma Grubu'nun yürüttüğü HD21 çalışmasında, CD30'a yönelik antikor-ilaç konjugatı brentuksimab vedotini içeren BrECADD kombinasyonu, eski yoğun standart olan artırılmış dozlu BEACOPP ile karşılaştırılmıştır. 5 yıllık izlemde ilerlemesiz sağkalım BrECADD ile %93,6, eski rejimle %90,6 bulunmuş; genel sağkalım iki kolda da %98 olmuştur¹. BrECADD aynı zamanda daha az kan değeri düşüklüğü, kan nakli ihtiyacı, sinir hasarı ve kısırlıkla ilişkili bulunmuştur¹.

Amerikan araştırma grubu SWOG'un yürüttüğü S1826 çalışmasında ise PD-1 inhibitörü nivolumab, doksorubisin, vinblastin ve dakarbazinle birlikte verilmiştir (N-AVD). Bu kombinasyon, brentuksimab vedotin içeren kombinasyonla (BV-AVD) karşılaştırılmış ve hastalığın ilerleme riskini belirgin biçimde azaltmıştır⁵. 3 yıllık izlemde ilerlemesiz sağkalım N-AVD ile %91, BV-AVD ile %82, genel sağkalım ise sırasıyla %98 ve %97 olarak bildirilmiştir¹. N-AVD ile sinir hasarı daha az görülmüş, tedavi sonunda radyoterapiye gereksinim duyan hasta oranı %1'in altında kalmıştır⁵.

Bu sonuçlar ışığında Avrupa kılavuzu şu önerileri yapar¹:

60 yaş üstü hastalarda N-AVD, BV-AVD'ye göre hem daha etkili hem daha iyi tolere edilmiştir: 3 yıllık ilerlemesiz sağkalım %82'ye karşı %58, 2 yıllık genel sağkalım %96'ya karşı %85 bulunmuştur¹. Brentuksimab vedotinin ABVD'ye eklendiği daha eski ECHELON-1 çalışmasında 6 yıllık genel sağkalım ABVD'ye göre daha yüksek bulunmuştu (%93,9'a karşı %89,4); ancak 60 yaş üstü hastalarda bu kombinasyonun ABVD'ye üstünlüğü gösterilmemiş, sinir hasarı ve ateşli nötropeni daha sık görülmüştür¹.

Bu ilaçların ülkemizde ruhsat ve geri ödeme koşulları zaman içinde değişebildiği için erişim durumu değişkenlik gösterebilir. Antikor-ilaç konjugatları ve PD-1 inhibitörlerinin çalışma biçimi akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

Nüks eden ve dirençli hastalık

Tedavi sırasında ya da bittikten sonraki 3 ay içinde ilerleyen hastalığa dirençli (refrakter), 12 ay içinde geri dönen hastalığa erken nüks, daha sonra geri dönene geç nüks denir. Nüks şüphesi mümkün olduğunca biyopsiyle doğrulanır¹.

Uygun hastalarda standart yaklaşım, önce hastalığı geriletecek bir kurtarma tedavisi, ardından yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli uygulanmasıdır¹. Nakil öncesinde PET-BT'de tam metabolik yanıt elde edilen hastalarda 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım yaklaşık %75'tir; PET-BT pozitif kalan hastalarda bu oran %25–30'a düşer¹. Bu yüzden kurtarma tedavisinde PD-1 inhibitörü ile kemoterapinin birlikte ya da ardışık kullanıldığı kombinasyonlar öne çıkmıştır; bu kombinasyonlarla tam metabolik yanıt oranları %87–95 arasında bildirilmiştir¹.

Nüks riski yüksek hastalarda nakil sonrasında brentuksimab vedotin ile idame tedavisi önerilir¹. Nakil sonrasında hastalık yeniden dönerse, PD-1 inhibitörü almamış hastalarda bu ilaçlar 2 yıla kadar kullanılabilir. Tedaviye yanıt veren uygun hastalarda vericiden yapılan allojeneik kök hücre nakli tartışılır¹. Nakil ve hücresel tedaviler yalnızca bu alanda yetkilendirilmiş merkezlerde uygulanır.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Yoğun kombinasyonlar (BrECADD, artırılmış dozlu BEACOPP ve BV-AVD) beyaz küre düşüklüğü ve ateşli nötropeni riskini artırır. Bu nedenle bu tedavilerde koruyucu ilaçlar ve enfeksiyona karşı antibiyotik profilaksisi zorunludur¹. Bleomisin akciğer hasarına¹, brentuksimab vedotin el ve ayaklarda uyuşmaya yol açabilir⁵. PD-1 inhibitörleri ise tiroit bezinde iltihap gibi bağışıklıkla ilişkili yan etkilere neden olabilir; S1826 çalışmasında N-AVD alanların %7'sinde tiroit hormonu düşüklüğü gelişmiştir⁵.

Gençlerde doğurganlığın korunması

Hodgkin lenfoma sıklıkla üreme çağındaki kişileri etkilediği için çocuk sahibi olmak isteyen her hastaya tedavi başlamadan önce doğurganlık danışmanlığı sunulmalıdır¹. Alkilleyici ilaçlar adı verilen bazı kemoterapi ilaçları hem yumurtalıklara hem de sperm üreten hücrelere zarar verebilir; risk, doz ve kullanılan ilaç sayısı arttıkça yükselir⁶⁷.

Ergenliğini tamamlamış erkeklerde en sık kullanılan yöntem sperm dondurmadır. Leğen bölgesine radyoterapi gerekirse testisler koruyucu bir örtüyle saçılan ışından korunabilir⁷. Kadınlarda yumurta ya da embriyo dondurma ve yumurtalık dokusunun dondurulması seçenekler arasındadır⁶. Hangi yöntemin uygun olduğu ve tedavinin kaç gün ertelenebileceği, hematoloji ekibi ile üreme tıbbı uzmanının birlikte vereceği bir karardır⁶.

Tedavi sonrasında, özellikle yoğun kemoterapi alan genç hastalarda testosteron ve östrojen düzeyleri izlenir; menopoz öncesi kadınlarda LH ve FSH ölçümü de düşünülür¹.

Gebelikte Hodgkin lenfoma

Hodgkin lenfoma gebelikte de tanı alabilir. Bu durumda görüntüleme, bebeği radyasyondan koruyan yöntemlerle (kontrast madde kullanılmadan MR gibi) yapılır³. Gebeliğin birinci üç aylık döneminde tanı konması, gebeliğin sonlandırılmasını zorunlu kılmaz. Karar; hastalığın evresine, büyüme hızına ve annenin isteğine göre verilir³.

Gebeliğin ikinci yarısında tanı alan kadınların çoğunda tedavi doğum sonrasına ertelenebilir; gerekirse doğum erken tarihte planlanır. Bazı kemoterapi ilaçları ikinci ve üçüncü üç aylık dönemde verilebilir; radyoterapi ise mümkünse doğum sonrasına bırakılır³. Bu kararlar hematoloji, kadın doğum ve yenidoğan uzmanlarının ortak değerlendirmesini gerektirir.

Seyir ve yaşam beklentisi

Hodgkin lenfoma, güncel tedavilerle hastaların büyük çoğunluğunda kalıcı iyileşme sağlanabilen bir hastalıktır. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün SEER kayıtlarına göre 2016–2022 arasında tanı alan hastalarda 5 yıllık göreli sağkalım %89,3'tür; tanı anındaki ortanca yaş 38'dir⁸.

Tablodaki oranlar ABD'de yaşları ve tedavileri farklı geniş bir hasta topluluğuna aittir⁸. 60 yaş ve altındaki ileri evre hastaların katıldığı güncel çalışmalarda 5 yıllık sağkalım %98'e ulaşmıştır¹. Yaş ilerledikçe, eşlik eden hastalıklar arttıkça ve tedaviye yanıt geciktikçe sonuçlar geriler. Bu nedenle her hasta için beklenen seyir, hastalığın özelliklerini bilen hekimle birlikte değerlendirilmelidir.

Geç etkiler ve uzun dönem takip

Tedavi bittikten sonra remisyonu doğrulamak için PET-BT ya da BT çekilir. Daha sonra takip muayene ve kan tahlilleriyle sürdürülür; belirti yokken düzenli PET-BT ya da BT taraması önerilmez¹⁴. Kontrollerde öykü, fizik muayene, tam kan sayımı, sedimantasyon ve biyokimya değerlendirilir¹.

Hodgkin lenfoma tedavisi alanlarda yıllar sonra ortaya çıkabilecek geç etkiler şunlardır³:

• İkincil kanserler: meme, akciğer, tiroit, mide ve kalın bağırsak gibi organ kanserleri ve akut miyeloid lösemi
• Kalp hastalıkları ve akciğer işlevinde azalma
• Tiroit hormonu düşüklüğü (özellikle boyun bölgesine radyoterapi alanlarda)
• Kısırlık, kronik yorgunluk ve düşünme becerilerinde azalma

Boyun bölgesine radyoterapi alan hastalarda tiroit işlevi yılda bir kontrol edilir. Tüm hastalarda yıllık tansiyon ve kan yağları ölçümü önerilir¹. 36 yaşından önce meme dokusunu içine alan radyoterapi görmüş kadınlarda, radyoterapiden 8 yıl sonra ve 25 yaşından önce olmamak koşuluyla her yıl mamografi ve/veya meme MR'ı ile tarama başlanır¹. Kontrollerde kalp-damar hastalıklarından ve ikincil kanserlerden korunmaya yönelik yaşam tarzı önerileri de konuşulur¹.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki yakınmalar çoğu zaman lenfoma dışındaki nedenlerle ortaya çıkar; ancak geçmiyorsa araştırılmalıdır³:

• Boyunda, koltuk altında ya da kasıkta birkaç haftadır geçmeyen, ağrı yapmayan şişlik
• Nedeni bulunamayan ateş, geceleri yoğun terleme ya da son altı ayda belirgin kilo kaybı
• Banyo sonrası ya da alkol aldıktan sonra artan kaşıntı, alkolle gelen lenf bezi ağrısı
• Daha önce Hodgkin lenfoma tedavisi görmüş biri olarak yeni bir şişlik, öksürük ya da nefes darlığı

Bu yakınmalarla başvurulan hekim çoğu zaman aile hekimi ya da dahiliye uzmanıdır; lenf bezi biyopsisi gerekirse cerrahi ekiple birlikte planlanır. Bu belirtileriniz varsa bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.