Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) – Erişkinlerde

Akut lenfoblastik lösemi nedir?

Akut lenfoblastik lösemi (ALL), kemik iliğinde B veya T lenfositlerinin genç öncül hücrelerinden (lenfoblastlardan) gelişen, hızlı ilerleyen bir lösemi türüdür¹. "Akut lenfositik lösemi" ya da "akut lenfoid lösemi" adlarıyla da anılır. Hastalık her yaşta görülebilir; çocuklarda en sık görülen kanserdir, ancak erişkinlerde de ortaya çıkar¹³. Bu sayfa erişkinlerdeki ALL'yi anlatmaktadır.

Vücutta ne olur?

Sağlıklı kemik iliğinde lenfoblastlar olgunlaşarak enfeksiyonlarla savaşan B ve T lenfositlerine dönüşür. ALL'de bu hücrelerden birinde oluşan genetik değişiklikler olgunlaşmayı durdurur ve hücreye denetimsiz bölünme yeteneği kazandırır¹. Lösemi hücreleri iliği doldurur, sağlıklı kan yapımını baskılar ve kana geçer. Lenf bezlerine, dalağa, karaciğere ve özellikle beyin-omurilik sıvısına (merkezi sinir sistemi) yayılabilir¹². Bu son özellik, ALL tedavisinde beyni ve omuriliği koruyan tedavilerin neden zorunlu olduğunu açıklar.

Ne kadar sık görülür?

ABD'de 2025 yılında tüm yaş gruplarında yaklaşık 6.100 yeni ALL tanısı konacağı tahmin edilmiştir¹. Türkiye'de Sağlık Bakanlığı, ALL'yi kronik lenfositik lösemiyle birlikte "lenfoid lösemi" başlığı altında raporlar. 2022 verilerine göre 0–19 yaş grubundaki kanserler arasında lenfoid lösemi, erkeklerde %21,1, kızlarda %18,3 ile en sık görülen kanserdir³. Erkeklerde lenfoid lösemi hızı 0–4 yaşta 100.000'de 5,9 iken 20–24 yaşta 1,3'e iner³. Bu tablo, ALL'nin çocuklukta yoğunlaştığını, erişkinlerde ise daha seyrek görüldüğünü gösterir.

Türleri

Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması (WHO-HAEM5), ALL'yi önce hücre kökenine, sonra genetik özelliklerine göre ayırır⁴:

Philadelphia kromozomu erişkin ALL hastalarının yaklaşık %20'sinde bulunur; çocuklarda ise çok daha seyrektir¹. Aynı genetik değişiklik kronik miyeloid lösemi hastalığının da nedenidir; ancak erişkin Ph pozitif ALL'lerin yarısından fazlasında füzyon proteini KML'dekinden farklı bir yapıdadır¹.

Erişkin ve çocuk ALL farkı

ALL çocuklarda daha sık görülür ve çocuklarda iyileşme olasılığı yüksektir; erişkinlerde ise sonuçlar daha mütevazıdır¹. Bu farkın başlıca nedenleri, erişkinlerde Philadelphia pozitif hastalık gibi yüksek riskli genetik alt tiplerin daha sık olması ve yoğun kemoterapinin yaşla birlikte daha zor tolere edilmesidir⁵. Çocuklardaki ALL'nin tanı ve tedavisi, ayrı bir uzmanlık alanı olan çocuk hematolojisi ve onkolojisinin konusudur ve bu sayfanın kapsamı dışındadır.

Nedenleri ve risk faktörleri

Çoğu hastada ALL'nin belirli bir nedeni bulunamaz. Tanımlanmış risk etkenleri şunlardır²:

• Başka bir hastalık için daha önce alınmış kemoterapi veya radyoterapi
• Yüksek düzeyde radyasyona maruz kalma (örneğin nükleer kaza)
• Down sendromu gibi bazı genetik durumlar

Risk etkeni taşımak hastalığın gelişeceği anlamına gelmez; risk etkeni olmayan kişilerde de ALL görülebilir². ALL bulaşıcı değildir.

Belirtileri nelerdir?

ALL belirtileri genellikle birkaç hafta içinde ortaya çıkar ve başlangıçta grip gibi yaygın hastalıklarla karışabilir². Sık görülen belirtiler şunlardır¹²:

• Halsizlik, yorgunluk, solukluk ve nefes darlığı
• Ateş, gece terlemesi ve sık enfeksiyon
• Kolay morarma, diş eti veya burun kanaması, deride iğne ucu kırmızı noktalar
• Kemiklerde veya eklemlerde ağrı
• Kaburgaların altında dolgunluk (karaciğer veya dalak büyümesi)
• Boyun, koltuk altı veya kasıkta ağrı yapmayan lenf bezi büyümesi
• İştahsızlık ve istemsiz kilo kaybı

Tanı nasıl konur?

Tanı, kan ve kemik iliği incelemeleriyle konur¹². Hemogram ve kan yayması, sayımlardaki bozulmayı ve kandaki lenfoblastları gösterebilir².

Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu, iliğin ne ölçüde tutulduğunu göstermek için T hücreli ALL'de bile rutin olarak yapılır¹. Alınan örneklerde şu testler yapılır:

• Akım sitometri: Blastların B veya T kökenli olduğunu gösterir ve sonraki MRD izlemi için hücre profilini belirler.
• Sitogenetik, FISH ve moleküler testler: Philadelphia kromozomu, KMT2A yeniden düzenlenmeleri ve diğer genetik değişiklikleri saptar; bu bulgular hem risk grubunu hem de tedaviyi belirler¹.
• Beyin-omurilik sıvısı incelemesi (lomber ponksiyon): Hastalığın merkezi sinir sistemine yayılıp yayılmadığını gösterir².
• Görüntüleme: Göğüs grafisi gibi görüntüleme yöntemleri, hastalığın göğüs boşluğu veya diğer organlara yayılımını araştırmak için kullanılır².

Evreleme ve risk sınıflaması

ALL'de standart bir evreleme sistemi yoktur; tedavi, hastalığın yeni tanı, remisyonda ya da nüks durumunda olmasına göre planlanır². Tedavi kararını Philadelphia kromozomu varlığı, diğer genetik değişiklikler, hastanın yaşı ve tedaviye verilen yanıtın derinliği belirler¹². Bu son ölçüt, ölçülebilir kalıntı hastalık (MRD) testleriyle değerlendirilir ve tedavinin ilerleyen aşamalarını yönlendirir.

Tedavi

Çok fazlı kemoterapi ve beyin-omurilik koruması

Erişkin ALL tedavisi, birbirini izleyen aşamalardan oluşan uzun bir programdır ve ortalama 1,5–3 yıl sürer¹:

1. Remisyon indüksiyonu: Genellikle vinkristin, bir kortikosteroid ve bir antrasiklin içeren, bazen asparaginaz eklenen yoğun kemoterapidir. Uygun indüksiyonla erişkinlerin %60–80'i tam remisyona girer¹.
2. Merkezi sinir sistemi profilaksisi: Beyin-omurilik sıvısına doğrudan (intratekal) ilaç verilmesi ve yüksek doz sistemik kemoterapiyle yapılır; bazı hastalarda kafa ışınlaması eklenir¹.
3. Pekiştirme (konsolidasyon): Remisyonu kalıcı hale getirmeyi amaçlayan çok ilaçlı kürlerdir.
4. İdame: Çoğunlukla ağızdan alınan ilaçlarla, daha düşük yoğunlukta ve uzun süre devam eder.

Tedavi yoğun dönemlerde hastanede yürütülür ve enfeksiyondan korunma, kan ürünü desteği gibi destek tedavileri gerektirir.

Ph pozitif ALL'de tirozin kinaz inhibitörleri

Philadelphia pozitif ALL, eskiden yalnızca kemoterapiyle kalıcı kontrolü çok güç olan bir hastalıktı; tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKİ) kemoterapiye eklenmesiyle uzun dönem sağkalım artık sık bildirilmektedir¹. Bu hastalarda remisyon oranı %90'ın üzerindedir¹.

Yeni çalışmalar, kemoterapinin yoğunluğunu azaltma yönünde ilerlemektedir. PhALLCON çalışmasında azaltılmış yoğunluklu kemoterapiyle birlikte verilen ponatinib, imatinibe göre indüksiyon sonunda MRD negatif tam remisyonu iki kat artırmıştır (%34,4'e karşı %16,7)⁶. Ponatinibin bispesifik antikor blinatumomabla birlikte, kemoterapi kullanılmadan verildiği 60 hastalık bir çalışmada ise üç yıllık sağkalım %91 olarak bildirilmiş ve hastaların çok azında nakil gerekmiştir⁷. Bu yaklaşımların hangi hastada tercih edileceği, yaş, eşlik eden hastalıklar ve MRD yanıtına göre belirlenir.

İmmünoterapi: bispesifik antikor ve antikor-ilaç konjugatı

B hücreli ALL'de lösemi hücrelerinin yüzeyindeki CD19 ve CD22 işaretleri, immünoterapinin hedefidir. İki ilaç öne çıkar:

• Blinatumomab: CD19 ve CD3'e aynı anda bağlanan bir bispesifik antikordur; hastanın kendi T lenfositlerini lösemi hücresine yönlendirir¹. Nüks veya dirençli hastalıkta standart kemoterapiye göre daha yüksek remisyon ve daha uzun sağkalım sağlamıştır¹.
• İnotuzumab ozogamisin: CD22'ye bağlanarak hücreye bir toksin taşıyan antikor-ilaç konjugatıdır. Nüks veya dirençli hastalıkta, kan sayımları tam düzelmemiş olanlar dahil tam remisyon oranını %29,4'ten %80,7'ye yükseltmiştir; karaciğerde damar tıkanıklığı (veno-oklüzif hastalık) önemli bir yan etkisidir¹.

Blinatumomabın yeri, 2024'te yayımlanan E1910 çalışmasıyla tedavinin daha erken aşamalarına taşınmıştır. Bu çalışmada indüksiyon ve yoğunlaştırma kemoterapisinden sonra MRD negatif remisyonda olan 30–70 yaş arası, Philadelphia negatif B-ALL hastalarında pekiştirme kemoterapisine blinatumomab eklenmiştir⁵. Üç yıllık genel sağkalım, yalnızca kemoterapi alanlarda %68 iken blinatumomab grubunda %85 bulunmuştur⁵. Blinatumomab grubunda nöropsikiyatrik yan etkiler daha sık görülmüştür⁵. Bu ilaçların genel mantığı akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

CAR-T hücre tedavisi

CAR-T tedavisi, hastanın kendi T lenfositlerinin laboratuvarda CD19'u tanıyacak biçimde değiştirilip geri verilmesidir. Erişkinlerde nüks veya dirençli B hücreli ALL'de kullanılır¹⁸. FELIX çalışmasında yeni bir CD19 CAR-T ürünü olan obekabtajen otolösel, belirgin hastalığı olan erişkinlerin %77'sinde remisyon sağlamış; tedavi alan tüm hastalarda 12 aylık sağkalım %61,1 olarak bildirilmiştir⁸. Bu üründe ağır sitokin salınım sendromu %2,4, ağır nörolojik yan etki %7,1 oranında görülmüştür⁸. CAR-T tedavisi yalnızca ruhsatlı hücresel tedavi merkezlerinde, uygunluk değerlendirmesinden sonra uygulanır; ülkemizde erişim durumu değişkenlik gösterebilir.

Allojeneik kök hücre nakli

Allojeneik kök hücre nakli, yüksek riskli hastalıkta, MRD'nin temizlenmediği durumlarda ve nüks sonrasında remisyon yeniden sağlandığında önemli bir seçenektir¹. Büyük bir uluslararası çalışmada, Ph negatif erişkin ALL hastalarından uygun kardeş vericisi olanların beş yıllık sağkalımı %53, olmayanların %45 bulunmuştur; fark standart riskli hastalarda belirgindir (%62'ye karşı %52)¹. Nakil kararı, hastalığın riski ile nakle bağlı riskler birlikte tartılarak verilir.

MRD'nin tedaviyi yönlendirmesi

Ölçülebilir kalıntı hastalık (MRD), mikroskopla görülemeyecek kadar az sayıdaki lösemi hücresinin akım sitometri veya moleküler yöntemlerle aranmasıdır. E1910 çalışmasında MRD negatifliği, kemik iliğinde lösemi hücresi oranının %0,01'in altında olması olarak tanımlanmıştır⁵.

Erişkin ALL'de MRD, tedavinin yönünü belirleyen ölçütlerin başında gelir:

• İndüksiyon ve yoğunlaştırma kemoterapisi sonrasında MRD negatif olan Philadelphia negatif B-ALL hastaları, E1910 sonuçlarına göre bispesifik antikor eklenen pekiştirmeden yarar görür⁵.
• MRD'nin pozitif kalması nüks riskinin yüksek olduğunu gösterir; blinatumomab MRD pozitif hastalıkta da kullanılan ilaçlardandır ve nakil gündeme gelebilir⁵.
• Philadelphia pozitif hastalıkta BCR::ABL1 düzeyinin izlenmesi, TKİ ve nakil kararlarını yönlendirir⁶⁷.

Genç erişkinlerde çocuk protokollerinden uyarlanmış tedaviler

Ergenlerde ve genç erişkinlerde (yaklaşık 15–39 yaş) çocuk protokollerine benzeyen yoğun kemoterapi rejimlerinin kullanılması, sonuçları iyileştiren gelişmelerden biri olarak kabul edilir⁵. NCI, genç erişkinlerin seçilmiş çocukluk çağı ALL klinik araştırmalarına katılabileceğini belirtir¹. Bu rejimler yoğun olduğu için yan etkiler yakından izlenir ve tedavi deneyimli merkezlerde uygulanır.

Seyir ve yaşam beklentisi

Erişkin ALL'de uzun dönem sonuçlar, çocuklardan belirgin olarak daha düşüktür. Klasik yoğun kemoterapi çalışmalarında erişkinlerde uzun dönem hastalıksız sağkalım yaklaşık %40 olarak bildirilmiştir; T hücreli ALL'de bu oran %50–70'e kadar çıkabilmiştir¹. 2024 yılında yayımlanan çalışmalar, immünoterapinin ve yeni TKİ'lerin eklenmesiyle bu tablonun değiştiğini göstermektedir: MRD negatif hastalarda blinatumomab eklenmesiyle üç yıllık sağkalım %85'e ulaşmıştır⁵.

Bu rakamlar seçilmiş hastaları içeren çalışma sonuçlarıdır ve topluluk ortalamasını yansıtmayabilir. Kişisel öngörüyü yaş, genetik alt tip, Philadelphia kromozomu varlığı, MRD yanıtı ve genel sağlık durumu belirler.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

ALL'de belirtiler hızla ağırlaşabilir; bu nedenle aşağıdaki durumlar beklemeden incelenmelidir:

• Birkaç hafta içinde belirginleşen halsizlik, solukluk ve nefes darlığı
• Geçmeyen ateş, sık enfeksiyon ve gece terlemesi
• Nedeni açıklanamayan morarma, peteşi veya kanamalar
• Kemik ağrısıyla birlikte kan sayımı bozukluğu
• Kan yaymasında blast görülmesi

Kan yaymasında blast bildirilen kişilerin aynı gün değerlendirilmesi gerekir. Bu tablolardan biriyle karşılaşırsanız bir hekime veya bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.