Non-Hodgkin Lenfoma: Türleri ve Tedavi Yaklaşımı

Non-Hodgkin lenfoma nedir?

Non-Hodgkin lenfoma (Hodgkin dışı lenfoma), Hodgkin lenfoma ölçütlerini karşılamayan bütün lenfoma türlerinin ortak adıdır. Bu türler B lenfositlerinden, T lenfositlerinden ya da doğal öldürücü (NK) hücrelerden gelişir; olguların yaklaşık %85'i B hücre kökenlidir¹. Dünya Sağlık Örgütü'nün 2022 sınıflaması (WHO-HAEM5) ve aynı yıl yayımlanan Uluslararası Konsensüs Sınıflaması (ICC), bu grubu hücre kökenine ve genetik özelliklerine göre onlarca ayrı hastalığa böler²³.

Pratikte bu çeşitlilik şu anlama gelir: "non-Hodgkin lenfoma" tanısı, hastalığın nasıl seyredeceğini ve nasıl tedavi edileceğini kendi başına söylemez. Patoloji raporunda alt tipin adının açıkça yer alması gerekir.

Vücutta ne olur?

Her lenfosit, olgunlaşırken lenf bezinin belirli bir bölgesinden geçer. Non-Hodgkin lenfoma, bu yolculuğun bir aşamasında genetik değişiklik biriktiren bir hücrenin kontrolsüz çoğalmasıyla başlar; hastalık, kaynaklandığı hücrenin özelliklerini taşır². Bazı alt tipler belirli bir genetik değişiklikle tanınır.

Örneğin mantle hücreli lenfomaların en az %95'inde siklin D1 genini harekete geçiren bir kromozom yer değiştirmesi bulunur². Büyük B hücreli lenfomalarda ise MYC ve BCL2 genlerindeki yer değiştirmeler daha agresif bir seyirle ilişkilidir⁴.

Ne kadar sık görülür?

Sağlık Bakanlığı'nın 2022 verilerine göre Türkiye'de o yıl 3.096'sı erkek, 2.495'i kadın olmak üzere 5.591 kişiye non-Hodgkin lenfoma tanısı konmuştur⁵. Yaşa göre düzeltilmiş hızlara göre hastalık ülkemizde erkeklerde en sık görülen 8. kanser (100.000'de 6,3), kadınlarda 9. kanserdir (100.000'de 4,5)⁵. ABD kayıtlarında tanı anındaki ortanca yaş 68'dir ve hastalık en sık 65–74 yaş arasında görülür⁶.

Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma arasındaki fark

İki hastalık grubu belirtiler açısından benzeşebilir; ayrım biyopsi örneğinin patolojik incelemesiyle yapılır.

Tablodaki bilgiler sınıflama, ulusal kanser istatistikleri ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü kaynaklarına dayanır²⁵¹⁷.

Non-Hodgkin lenfoma türleri

Alt tipler iki eksende gruplanır: hücre kökeni (B ya da T/NK) ve seyir hızı (yavaş ya da hızlı)⁷.

WHO-HAEM5'te anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfomanın adı "nodal T foliküler yardımcı hücreli lenfoma, anjiyoimmünoblastik tip" olarak değiştirilmiştir². Aşağıda sık görülen alt tiplerin kısa tanıtımı ve ayrıntılı sayfalarına bağlantılar yer alıyor.

Diffüz büyük B hücreli lenfoma

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), non-Hodgkin lenfomaların en sık görülen türüdür⁷. Lenf bezleri haftalar içinde büyür; dalak, karaciğer, kemik iliği ve diğer organlar da tutulabilir⁷. Tedavi kür amacıyla, tanıdan kısa süre sonra başlar. Birinci basamakta anti-CD20 antikorlu kemoimmünoterapi, tekrarlayan hastalıkta CAR-T hücre tedavisi ve bispesifik antikorlar öne çıkar⁴.

Foliküler lenfoma

Foliküler lenfoma, lenf bezinde normal foliküllere benzeyen düğümcükler oluşturan, yavaş seyirli bir B hücreli lenfomadır⁷¹. İleri evrede bile ortanca sağkalım uzun yıllarla ifade edilir; ancak hastalık bu evrede genellikle tamamen ortadan kaldırılamaz ve aralıklarla geri dönebilir¹. Belirti vermeyen hastalarda izlem standart yaklaşımlardan biridir¹. Zamanla diffüz büyük B hücreli lenfomaya dönüşebilir; büyük bir çalışmada 5 yıllık dönüşüm oranı %11 bulunmuştur¹.

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma, lenf bezi foliküllerini çevreleyen "manto" bölgesindeki B hücrelerinden köken alır. Hastalık sıklıkla dalağa, kemik iliğine, kana ve sindirim kanalına yayılır⁷. Klasik formu hızlı seyirlidir; belirti vermeyen bazı hastalarda tedaviyi ertelemenin sonucu olumsuz etkilemediği bilinmektedir⁷. Tedavide BTK inhibitörleri adı verilen ağızdan alınan hedefe yönelik ilaçlar önemli bir yer tutar⁷.

Marjinal zon lenfoma

Marjinal zon lenfoma, yavaş seyirli ve çoğunlukla lenf bezi dışında başlayan bir B hücreli lenfoma ailesidir. Hastaların bir kısmında Hashimoto tiroiditi, Sjögren sendromu gibi otoimmün hastalık ya da Helicobacter gastriti öyküsü vardır¹. Mideyle sınırlı MALT lenfomaların önemli bir kısmı Helicobacter pylori tedavisiyle geriler¹.

Waldenström makroglobulinemisi

Waldenström makroglobulinemisi, lenfoplazmasitik lenfomanın kanda IgM tipi antikor artışıyla seyreden biçimidir. Kemik iliği, lenf bezleri ve dalak tutulabilir; bazı hastalar hiçbir belirti göstermez⁷. Tedavi gerektiğinde BTK inhibitörleri, anti-CD20 antikorlar ve kemoterapi seçenekler arasındadır¹.

Kronik lenfositik lösemi ve küçük lenfositik lenfoma

WHO-HAEM5'te kronik lenfositik lösemi (KLL) ile küçük lenfositik lenfoma aynı hastalığın iki görünümü olarak ortak bir başlıkta yer alır². Hastalık kanda belirgin lenfosit artışıyla seyrediyorsa KLL, ağırlıklı olarak lenf bezlerini tutuyorsa küçük lenfositik lenfoma adı kullanılır.

T hücreli lenfomalar

T hücreli lenfoma grubu; lenf bezlerinde başlayan periferik T hücreli lenfomaları, burun çevresinde yerleşme eğilimi gösteren ekstranodal NK/T hücreli lenfomayı ve deriden kaynaklanan türleri kapsar⁷. HTLV-1 virüsüyle ilişkili erişkin T hücreli lösemi/lenfoma ve tedavi edilmemiş çölyak hastalığında ince bağırsakta gelişen T hücreli lenfoma bu grubun daha nadir örnekleridir⁷. Tedavi yaklaşımı B hücreli lenfomalardan farklıdır.

Nedenleri ve risk faktörleri

Non-Hodgkin lenfomaların çoğunda belirgin bir neden bulunamaz. Risk; ileri yaş, erkek cinsiyet ve bağışıklık sisteminin zayıflamasıyla artar⁷. Bazı alt tiplerin belirli bir enfeksiyon ya da bağışıklık bozukluğuyla bağlantısı ise iyi bilinir:

Tablodaki ilişkiler ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün hasta ve hekim bilgilendirme metinlerine dayanır⁷¹. Büyük B hücreli lenfomalar için hepatit B ve C, otoimmün hastalıklar, ailede lenfoma öyküsü ve bazı kimyasallara uzun süreli maruziyet de risk etkenleri arasında sayılır⁴. Bu durumlardan birini taşıyan kişilerin büyük çoğunluğunda lenfoma gelişmez.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Belirtiler alt tipe ve tutulan bölgeye göre değişir. En sık bulgu boyun, koltuk altı, kasık ya da karın içindeki lenf bezlerinin büyümesidir⁷. Nedeni açıklanamayan ateş, geceleri yoğun terleme, kilo kaybı, yorgunluk, döküntü ya da kaşıntı eşlik edebilir⁷. Lenf bezi büyümesinin hangi özelliklerde araştırılması gerektiği lenf bezi şişmesi sayfasında anlatılmıştır.

Yavaş seyirli türler uzun süre çok az belirti verir; bazen başka bir nedenle yapılan bir kan tahlilinde fark edilir⁷. Hızlı seyirli türlerde ise lenf bezleri haftalar içinde belirgin biçimde büyür ve genel belirtiler daha sık görülür⁷. Lenf bezi dışındaki organ tutulumu o organa özgü yakınmalara yol açar: karın içi tutulumda karın ağrısı, göğüs ortasındaki kitlede öksürük ve nefes darlığı, kemik tutulumunda kemik ağrısı görülebilir⁷.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Tanı, büyümüş lenf bezinin bütünüyle çıkarılması ya da kalın iğne biyopsisiyle alınan dokunun incelenmesiyle konur; biyopsinin ayrıntıları lenfoma sayfasında anlatılmıştır. Non-Hodgkin lenfomada patolojik inceleme özellikle kapsamlıdır: hücre yüzeyi işaretleyicileri immünohistokimya ve akım sitometrisiyle, gerektiğinde gen değişiklikleri FISH ve diğer moleküler testlerle araştırılır⁴².

Hastalığın yayılımı PET-BT ya da bilgisayarlı tomografiyle belirlenir. Kemik iliği biyopsisinin gerekliliği alt tipe göre değişir; PET-BT çekilen diffüz büyük B hücreli lenfoma hastalarında yalnızca seçilmiş durumlarda yapılır⁴. Anti-CD20 antikor ya da kemoterapi öncesinde hepatit B ve C enfeksiyonu araştırılır¹. Geçirilmiş hepatit B enfeksiyonu olanlarda virüs yeniden alevlenebileceği için koruyucu antiviral tedavi ya da düzenli izlem planlanır⁸.

Evreleme ve prognostik indeksler

Evre

Non-Hodgkin lenfomada evre, Lugano sınıflamasıyla belirlenir: evre I–II sınırlı, evre III–IV ileri hastalığı gösterir¹. Lenfomaların önemli bir kısmı tanı anında ileri evrededir. ABD kayıtlarında olguların %37'si evre IV'te tanı alır⁶. Ancak yavaş seyirli türlerde ileri evre, kısa yaşam beklentisi anlamına gelmez.

Prognostik indeksler (IPI, FLIPI, MIPI)

Prognostik indeksler, hastalığın beklenen seyrini tahmin etmek için birkaç basit klinik bilgiyi bir araya getiren puanlama sistemleridir. Her biri belirli bir alt tip için geliştirilmiştir.

Tablodaki ölçütler Avrupa Hematoloji Derneği, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü ve Türk Hematoloji Derneği kılavuzlarından alınmıştır⁴¹⁸. İndeksler topluluk düzeyinde risk gruplarını ayırır; bir hastanın kişisel seyrini öngörmek için yeterli değildir. FLIPI gibi bazı indekslerin, belirti vermeyen bir hastada tedaviye başlama kararını belirlemek için kullanılmadığı da vurgulanır¹.

Tedavi

Tedavi ilkeleri gruplara göre

Non-Hodgkin lenfomada tedavinin amacı ve yoğunluğu alt tipe göre belirgin biçimde değişir.

Tablo, Avrupa Hematoloji Derneği ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü önerilerine dayanır⁴¹⁷.

Hızlı seyirli non-Hodgkin lenfoma kısa vadede daha tehlikeli görünse de ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün özetine göre yoğun kombinasyon tedavileriyle hastaların %70'inden fazlası iyileşebilir; bu oran alt tipten alt tipe belirgin biçimde değişir¹. Yavaş seyirli türler ise tedaviye hızlı yanıt verir, ancak ileri evrede aralıklarla geri dönme eğilimindedir; bu hastalar gerektiğinde yeniden ve çoğu zaman başarıyla tedavi edilebilir¹.

Nükseden hastalıkta yeni tedaviler

Birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen ya da tedavi bittikten sonraki 12 ay içinde nüks eden büyük B hücreli lenfomada, uygun hastalara ikinci basamakta CAR-T hücre tedavisi önerilmektedir⁴. Daha geç nükslerde kurtarma kemoterapisinin ardından yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre nakli standart yaklaşımdır⁴. T lenfositlerini lenfoma hücresine yönlendiren CD20×CD3 bispesifik antikorlar ise ileri basamakta ve nakle uygun olmayan hastalarda kullanılmaktadır⁴.

Bu tedavilerin işleyişi ve yan etkileri akıllı ilaç tedavisi sayfasında ayrıntılı olarak anlatılmaktadır. CAR-T ve kök hücre nakli, bu iş için izin almış nakil ve hücresel tedavi merkezlerinde yapılır. Söz konusu tedavilere ülkemizde erişim, ruhsat ve geri ödeme kararlarına bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.

Daha nadir non-Hodgkin lenfoma türleri

Burkitt lenfoma

Burkitt lenfoma, en hızlı büyüyen lenfoma türlerinden biridir ve MYC genini içeren bir kromozom yer değiştirmesiyle tanınır². Çene ve yüz kemikleri, bağırsaklar, böbrekler ve yumurtalıklar gibi bölgeleri tutabilir; beyin ve omuriliğe yayılma eğilimi nedeniyle tedaviye beyin-omurilik koruması eklenir⁷. Afrika'da görülen endemik tip EBV ile, bağışıklık yetmezliğiyle ilişkili tip ise çoğunlukla HIV ile bağlantılıdır. En sık çocuklarda ve genç erişkinlerde görülür⁷.

Primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma

Bu lenfoma göğüs kemiğinin arkasında, mediastende büyük bir kitle olarak ortaya çıkar. Hava yollarına baskı yaparak öksürük ve nefes darlığına yol açabilir; hastaların çoğu 30–40 yaşlarındaki kadınlardır⁷. Avrupa kılavuzu, standart üç haftalık R-CHOP yerine daha yoğun ya da daha sık aralıklarla verilen rejimleri önerir. Tedavi sonunda PET-BT'de tam metabolik yanıt alınan hastalarda göğüs bölgesine radyoterapi verilmeyebilir⁴.

Lenfoblastik lenfoma

Lenfoblastik lenfoma, olgunlaşmamış lenfositlerden (lenfoblast) gelişir ve çoğunlukla T hücre kökenlidir. Sıklıkla göğüs ortasındaki timus bölgesinde kitle yapar; ergenlerde ve genç erişkinlerde daha sık görülür⁷. Akut lenfoblastik lösemiyle aynı hücre ailesinden geldiği için tedavisi de lösemi protokollerine benzer⁷.

HIV ile ilişkili lenfomalar

HIV enfeksiyonu, büyük B hücreli lenfoma ve Burkitt lenfoma riskini artırır⁴⁷. Plazmablastik lenfoma ve akciğer, kalp ya da karın zarı boşluklarında biriken sıvıda gelişen primer efüzyon lenfoması da çoğunlukla HIV enfeksiyonu olan kişilerde görülür⁷. Bu hastalarda lenfoma tedavisi, HIV tedavisi ve enfeksiyonlardan korunma birlikte planlanır.

Nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık (PTLD)

Kalp, akciğer, karaciğer, böbrek ya da pankreas nakli yapılan ve ömür boyu bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanan kişilerde gelişebilen lenfoma benzeri bir hastalıktır. Çoğu B hücre kökenlidir ve hücrelerde sıklıkla Epstein-Barr virüsü bulunur⁷. Tedavide önce bağışıklık baskılayıcı ilaçların dozu azaltılır ya da kesilir; yeterli olmazsa anti-CD20 antikor yalnız başına ya da kemoterapiyle verilir⁷.

Akdeniz tipi karın lenfoması

Doğu Akdeniz ülkelerinde genç erişkinlerde görülen bu MALT lenfoma türü, ince bağırsağı tutar ve "immünoproliferatif ince bağırsak hastalığı" olarak da adlandırılır. Bazı hastalarda Campylobacter jejuni adlı bakteriyle enfeksiyon saptanır⁷. Ülkemizin de içinde bulunduğu bölgede tanımlandığı için ince bağırsağı tutan lenfomalarda ayırıcı tanıda akılda tutulur.

Seyir ve yaşam beklentisi

Non-Hodgkin lenfomada beklenen seyir alt tipe göre çok farklı olduğu için bütün grubu kapsayan bir oran yanıltıcı olabilir. ABD'nin SEER kayıtlarında 2016–2022 arasında tanı alan tüm non-Hodgkin lenfoma hastalarında 5 yıllık göreli sağkalım %74,3'tür⁶.

Yavaş seyirli lenfomalarda ortanca yaşam süresi 20 yıla kadar uzayabilir, ancak ileri evre hastalık genellikle tamamen ortadan kaldırılamaz¹. Hızlı seyirli türlerde ise nükslerin çoğu tedaviden sonraki 2 yıl içinde görülür¹. Örneğin diffüz büyük B hücreli lenfomada tanıdan sonraki 2 yılı hastalığı ilerlemeden ya da geri dönmeden geçirenlerin sağkalımı, genel nüfustakine benzer hâle gelir⁴. Kendi hastalığınıza ilişkin beklentiyi, alt tipi ve risk skorlarını bilen hekiminizle konuşabilirsiniz.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Tedavi bittikten sonra kontroller, nüksün belirtilerini ve tedavinin geç etkilerini izlemek için yapılır. Belirti yokken düzenli aralıklarla PET-BT ya da BT taraması yapılması önerilmez⁴. Lenfoma ve tedavisi bağışıklık sistemini uzun süre etkileyebildiği için aşıların güncel tutulması ve enfeksiyon belirtilerinde erken başvuru önemlidir⁴. Doksorubisin içeren tedavi alanlarda kalp sağlığı, boyun bölgesine radyoterapi alanlarda tiroit işlevi izlenir⁴.

Yorgunluk ve hastalığın geri dönme kaygısı tedaviden sonra da sürebilir. Düzenli fiziksel aktivite ve dengeli beslenme yorgunlukla baş etmede ve kalp-damar sağlığında önerilen yaşam tarzı değişiklikleridir⁴.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlar araştırılmalıdır; çoğu lenfoma dışındaki nedenlere bağlı olsa da nedenin açıklığa kavuşması gerekir⁷:

• Boyunda, koltuk altında ya da kasıkta birkaç haftadır süren ve büyüyen şişlik
• Nedeni bulunamayan ateş, gece terlemesi ya da kilo kaybı
• Göğüs, karın ya da kemiklerde açıklanamayan ağrı
• Organ nakli sonrası ya da HIV enfeksiyonu olan kişilerde yeni gelişen lenf bezi büyümesi
• Kan tahlilinde açıklanamayan lenfosit artışı, kansızlık ya da yüksek LDH

Araştırma genellikle birinci basamakta ya da iç hastalıkları polikliniğinde başlar ve gerekirse ileri tetkiklerle sürer. Bu belirtileriniz varsa bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.