T Hücreli Lenfomalar

T hücreli lenfoma nedir?

T hücreli lenfoma, bağışıklık sisteminin T lenfositlerinden ya da onlara yakın NK (doğal öldürücü) hücrelerinden gelişen lenfoma türlerinin ortak adıdır. Hepsi non-Hodgkin lenfoma grubundadır. Uluslararası sınıflamalar bu ailede 30'dan fazla ayrı hastalık tanımlar ve tedavi her birine göre uyarlanır¹.

Vücutta ne olur?

T hücreleri normalde enfeksiyonlu hücreleri yok eder ve bağışıklık yanıtını yönetir. Bir T hücresi grubu bu görevi bırakıp kontrolsüz çoğalmaya başladığında lenf bezlerini, dalağı, karaciğeri ya da deriyi doldurabilir². Hastalık bazı tiplerde lenf bezinde, bazılarında ise burun, bağırsak, deri veya kan gibi doğrudan organlarda başlar.

Ne kadar sık görülür?

Olgun T ve NK hücreli lenfomalar tüm lenfoid kanserlerin yüzde 10–15'ini oluşturur; ABD'de yılda 100.000 kişide yaklaşık 1,8 yeni tanı konur. NK/T hücreli tipler Asya'da daha sık görülür³; HTLV-1 virüsüyle ilişkili tip ise virüsün yaygın olduğu bölgelerden gelen kişilerde ortaya çıkar¹. Türkiye'de Hacettepe Üniversitesi'nin 4.239 lenfoma olgusunu inceleyen serisinde T hücreli lenfomalar non-Hodgkin lenfomaların yüzde 23'ünü oluşturmuştur. Bu oranın dünyanın diğer bölgelerinden yüksek olmasının nedeni, mikozis fungoidesin sık görülmesidir⁴.

Türleri

2022'de yayımlanan iki güncel sınıflama, Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. baskısı (WHO-HAEM5) ve Uluslararası Konsensüs Sınıflaması (ICC), bazı tiplere yeni adlar vermiştir⁵⁶:

ABD verilerine göre PTCL-NOS bu gruptaki hastaların yaklaşık dörtte birini, anjiyoimmünoblastik tip ise beşte birini oluşturur².

Nedenleri ve risk faktörleri

Çoğu hastada neden bilinmez. Bazı alt tiplerde belirli etkenler rol oynar: Epstein-Barr virüsü (EBV) ekstranodal NK/T hücreli lenfomada, HTLV-1 virüsü erişkin T hücreli lösemi/lenfomada, çölyak hastalığı enteropatiyle ilişkili tipte etkilidir¹. Pürüzlü yüzeyli meme implantları ise implanta bağlı ALCL ile ilişkilidir¹. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde ve otoimmün ya da iltihabi bağırsak hastalığı olanlarda da bazı tipler daha sık görülür¹.

T hücreli lenfoma belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Lenf bezi kaynaklı tipler çoğunlukla boyun, koltuk altı ya da kasıkta ağrı vermeyen şişlikle fark edilir; şişliğin olası nedenleri lenf bezi şişmesi sayfasında anlatılır. Yorgunluk, kaşıntılı döküntü ve ateş, gece terlemesi, açıklanamayan kilo kaybından oluşan B belirtileri sıktır². Bağırsak tutulumunda karın ağrısı ve ishal görülebilir².

Burun bölgesindeki NK/T hücreli lenfoma çevre dokulara yayılarak yüz ve boğaz bölgesinde doku yıkımına yol açabilir¹. Mikozis fungoides ise deride kırmızı, pullu lekelerle başlar⁷.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Bağırsak kaynaklı T hücreli lenfomalarda bağırsak delinmesi ve tıkanması sık görülen ciddi tablolardır⁵.

Tanı nasıl konur?

Biyopsi

T hücreli lenfomalar seyrek görüldüğü ve iltihabi hastalıklarla karışabildiği için tanı, bu konuda deneyimli bir hematopatoloğun incelemesini gerektirir. Mümkünse cerrahi biyopsi yapılır; iğne biyopsisinin doğruluğu daha düşüktür¹. Patolog hücre yüzeyindeki işaretlere (CD30, ALK gibi), T hücre reseptörü genlerinde klonal değişikliğe ve EBV varlığına bakar¹.

Kan testleri

Tam kan sayımı, LDH, ürik asit, böbrek ve karaciğer testleri, immünoglobulin düzeyleri ile HIV, hepatit B, hepatit C ve EBV testleri yapılır. Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma düşünülüyorsa HTLV-1 testi eklenir¹. NK/T hücreli lenfomada kandaki EBV DNA miktarı tedavi yanıtını izlemek için kullanılır¹.

Görüntüleme ve kemik iliği

PET-BT, tanıda ve tedavi sonunda tercih edilen görüntülemedir; burun-yüz bölgesi tutulumunda MR eklenir. Kemik iliği biyopsisi evreleme için önerilir; lenf bezi kaynaklı tiplerde hastaların yaklaşık üçte birinde kemik iliği tutulumu bildirilmiştir¹.

Evreleme ve risk sınıflaması

Lenf bezi ve organ kaynaklı tiplerde Ann Arbor/Lugano evrelemesi kullanılır³. Seyri tahmin etmek için Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) ve alt tiplere özgü puanlar kullanılır¹. Meme implantıyla ilişkili ALCL'de tümör-lenf bezi-yayılım (TNM) sistemi kullanılır¹. Mikozis fungoidesin kendine özgü evrelemesi aşağıda anlatılmıştır.

Periferik T hücreli lenfoma nedir? Nodal tipler ve ALCL

Lenf bezinden başlayan üç ana tip PTCL-NOS, nodal T-foliküler yardımcı hücreli lenfoma (eski AITL) ve sistemik ALCL'dir. Anjiyoimmünoblastik tipte kemik iliğinde eşlik eden başka kan hücresi hastalıkları da görülebilir; bunun nedeni, bu hastalarda klonal hematopoez denen kan kök hücresi değişikliklerinin sık olmasıdır¹.

ALCL, hücrelerin CD30 proteinini taşımasıyla tanımlanır¹. ALK geninde değişiklik taşıyan ALK pozitif tip daha iyi seyirlidir; standart tedaviyle beş yıllık sağkalımı yaklaşık yüzde 70'tir³. ALK negatif ALCL'de DUSP22 gen değişikliği taşıyan bir alt grup ICC'de ayrı genetik alt tip olarak tanımlanmıştır⁶.

Meme implantıyla ilişkili ALCL

Pürüzlü yüzeyli implant taşıyan kişilerde, implant çevresindeki sıvı ya da kapsülde gelişir. En sık bulgu memede yeni sıvı birikimi veya şişliktir¹.

Hastalık yayılmamışsa implantın ve çevresindeki kapsülün tamamen çıkarılması standart tedavidir. Karşı taraftaki implantın da çıkarılması önerilir, çünkü yaklaşık yüzde 5 hastada iki taraf tutulur¹. Meme dokusunun alınması (mastektomi) gerekmez. Yalnız sıvı birikimiyle başvuran hastalarda beş yıllık sağkalım yüzde 91 bildirilmiştir¹.

Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma ve EBV

Bu lenfoma çoğunlukla burun boşluğu, sinüsler ve boğazda yerleşir; daha seyrek olarak bağırsak, testis ya da deride görülür. Tümör hücrelerinde EBV bulunur ve kandaki EBV DNA düzeyi tedavi yanıtının göstergesidir¹. Bu hastalıkta CHOP gibi antrasiklin içeren rejimler etkisizdir, çünkü hücreler ilaçları dışarı atan bir pompa taşır. Buna karşılık hücreler L-asparajinaz ile beslenme kaynağından yoksun bırakılabilir¹.

Sınırlı evrede en az 50 Gy radyoterapi, L-asparajinaz içeren kemoterapiyle birlikte ya da ardışık uygulanır. İleri evrede L-asparajinaz içeren yoğun rejimler kullanılır. PD-1 inhibitörlerinin bu rejimlere eklenmesiyle umut verici sonuçlar bildirilmiştir; ancak bu ilaçlar bu kullanım için Avrupa ve ABD'de onaylı değildir¹.

Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma (HTLV-1)

HTLV-1 virüsüyle ilişkilidir ve Asya'nın bazı bölgeleri, Afrika ve Güney Amerika gibi virüsün yaygın olduğu yerlerden gelen kişilerde görülür¹. Belirtisiz yavaş formlar izlenebilir; agresif formlarda yoğun kemoterapi ve uygun hastalarda allojeneik nakil uygulanır. Hastaların birinci derece yakınlarına ve eşlerine HTLV-1 testi önerilir¹.

Mikozis fungoides nedir? Cilt lenfoması ve Sézary sendromu

Mikozis fungoides, derideki T lenfositlerinden gelişen ve kutanöz (deri) T hücreli lenfomaların en sık görülen tiplerinden biridir. Sézary sendromunda ise kötü huylu T hücreleri kanda da bulunur ve derinin neredeyse tamamı kızarır, kaşınır ve soyulur⁷. WHO-HAEM5, Sézary sendromunu mikozis fungoidesle yakın ilişkili ama ayrı bir hastalık olarak sınıflar⁵.

Mikozis fungoides yıllar içinde aşamalar halinde ilerleyebilir⁷:

1. Leke (yama) evresi: İnce, kırmızı, egzamaya benzeyen döküntü; çoğunlukla güneş görmeyen bölgelerde
2. Plak evresi: Kabarık, sertleşmiş kırmızı alanlar
3. Tümör evresi: Deride kitleler; yara açılabilir ve enfekte olabilir

Erken dönemde egzamaya benzeyebildiği için tanı gecikebilir; birden fazla deri biyopsisi gerekebilir⁷. Evreleme deri yüzeyinin ne kadarının tutulduğuna (yüzde 10 sınırı), deri tümörü olup olmadığına, lenf bezlerine ve kandaki Sézary hücre sayısına göre yapılır. Kanda yüksek sayıda Sézary hücresi bulunması evre IV'e karşılık gelir⁷.

Erken evrede tedavinin temeli deriye yönelik tedavilerdir: deriye sürülen kortikosteroid ve kemoterapi ilaçları, ışık tedavisi (PUVA, UVB) ve bölgesel ya da tüm deri radyoterapisi⁷⁸. İleri evrede retinoidler, pegile interferon alfa, ekstrakorporeal fotoferez, anti-CD30 antikor-ilaç birleşimi brentuksimab vedotin ve CCR4'e yönelik antikor mogamulizumab gibi sistemik tedaviler kullanılır. Avrupa (EORTC) önerilerinin 2023 güncellemesi, deriye sürülen klormetin jeli, brentuksimab vedotin ve mogamulizumabı öneriler arasına eklemiş; eski interferon formları piyasadan çekildiği için pegile formu önermiştir⁸. Seçilmiş hastalarda allojeneik kök hücre nakli uzun süreli remisyon sağlayabilir⁸.

Mikozis fungoides genellikle dermatoloji ve hematoloji uzmanlarının birlikte izlediği bir hastalıktır. Deri bulguları çoğunlukla dermatologlarca izlenir; kan, lenf bezi ya da organ tutulumu olduğunda hematoloji değerlendirmesi de gerekir.

T hücreli lenfoma tedavisi nasıl yapılır?

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Alt tip, evre, IPI, yaş ve genel sağlık durumu tedaviyi belirler. Tüm hastalara, mümkünse, klinik araştırmaya katılım fırsatı sunulması önerilir¹.

Birinci basamak: CHOP benzeri kemoterapi ve anti-CD30 tedavisi

PTCL-NOS ve anjiyoimmünoblastik tipte standart tedavi CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon) ya da buna etoposid eklenmiş CHOEP'tir¹. Sınırlı ve düşük riskli hastalıkta kısaltılmış kemoterapi ve tutulu alana radyoterapi bir seçenektir¹.

ALCL'de ise CD30'a bağlanıp hücreye kemoterapi ilacı taşıyan brentuksimab vedotin, CHP ile birlikte önerilen tedavidir. CD30 taşıyan periferik T hücreli lenfomalı hastaların alındığı ECHELON-2 çalışmasında bu rejim, CHOP'a göre beş yıllık sağkalımı yüzde 61'den yüzde 70'e çıkarmıştır; yarar özellikle ALCL'de, en çok ALK pozitif tipte görülmüştür¹. Bu rejim Avrupa'da PTCL-NOS ve anjiyoimmünoblastik tip için onaylı değildir¹.

Birinci remisyonda otolog nakil

Tedaviye yanıt veren yüksek riskli hastalarda otolog kök hücre nakli ile pekiştirme düşünülebilir. ALK negatif ALCL'de, özellikle ileri evrede, bu yaklaşım değerlendirilebilir. Düşük riskli ALK pozitif ALCL'de ise birinci remisyonda önerilmez¹.

Nükste hedefe yönelik ilaçlar ve allojeneik nakil

Nüks ve dirençli hastalıkta seyir belirgin biçimde daha zordur¹. Kemoterapiye yanıt veren uygun hastalarda allojeneik kök hücre nakli, kalıcı iyileşme olasılığı sunan başlıca seçenektir¹. Brentuksimab vedotin, ALK pozitif ALCL'de ALK inhibitörleri, anjiyoimmünoblastik tipte 5-azasitidin ve histon deasetilaz inhibitörleri diğer seçeneklerdir. Bu ilaçların ruhsat durumu ülkeden ülkeye değişir; örneğin histon deasetilaz inhibitörleri Avrupa'da onaylı değildir¹.

Bu ilaç gruplarının genel işleyişi akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılır. Ülkemizde erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Kemoterapi enfeksiyon riskini artırır; brentuksimab vedotin sinir hasarına bağlı uyuşma yapabilir³. HTLV-1 ile ilişkili tipte fırsatçı enfeksiyonlara karşı koruyucu ilaç önerilir¹. Tedavi öncesinde kalp işlevi ve doğurganlıkla ilgili danışmanlık değerlendirmeye dahildir³.

Seyir ve yaşam beklentisi

Seyir alt tipe göre çok değişir. ALK pozitif ALCL'de beş yıllık sağkalım yaklaşık yüzde 70'tir³. Lenf bezi kaynaklı diğer tiplerde CHOEP ve otolog naklin uygulandığı İskandinav çalışmasında beş yıllık sağkalım yüzde 51 bulunmuştur¹.

Erken evre mikozis fungoidesli hastaların çoğunun yaşam beklentisi normaldir; ileri evre mikozis fungoides ve Sézary sendromunda seyir daha ciddidir⁸. Bu sayılar topluluk verisidir ve kişisel sonucu göstermez.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Kontroller genellikle tedaviden sonraki birinci yıl üç ayda bir, sonraki yıllarda altı ayda bir muayene ve kan testleriyle yapılır. ESMO-EHA kılavuzu tam yanıttaki hastalarda rutin BT ya da PET-BT ile izlem önermez¹; NCCN hasta rehberi ise tedaviden sonraki iki yıl boyunca yaklaşık altı ayda bir görüntülemeden söz eder². Hangi yolun izleneceğine hekiminiz karar verir. Nüks şüphesinde yeniden biyopsi önerilir, çünkü yeni bulgular farklı bir hastalık ya da enfeksiyondan kaynaklanabilir¹. Mikozis fungoidesli kişilerde deri bakımı, kaşıntı kontrolü ve düzenli dermatoloji izlemi yaşam kalitesini korur⁸.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Geçmeyen ya da büyüyen lenf bezi, açıklanamayan ateş ve gece terlemesi değerlendirilmesi gereken bulgulardır. Tedaviye yanıt vermeyen kaşıntılı döküntü, egzama sanılan ve yıllardır süren lekeler, burunda iyileşmeyen yara ya da meme implantı çevresinde yeni şişlik de bu kapsamdadır. Bu belirtileriniz varsa bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.