Esansiyel Trombositemi

Esansiyel trombositemi nedir?

Esansiyel trombositemi (ET), kemik iliğinde trombosit (kan pulcuğu) yapan megakaryosit hücrelerinin kontrolsüz çoğaldığı ve kandaki trombosit sayısının kalıcı olarak yükseldiği kronik bir kan hastalığıdır. Uluslararası sınıflamalarda miyeloproliferatif hastalıklar grubunda yer alır¹. Tanı için trombosit sayısının sürekli olarak 450 × 10⁹/L veya üzerinde olması, kemik iliği bulgularının uyumlu olması ve başka bir miyeloid hastalığın ölçütlerinin karşılanmaması gerekir; sürücü mutasyon saptanmayan kişilerde trombosit artışını açıklayan başka bir nedenin de dışlanması beklenir¹.

"Esansiyel" sözcüğü, yükselmenin dışarıdan bir uyarana bağlı olmadığını, hastalığın kemik iliğinin kendisinden kaynaklandığını anlatır. Halk arasında ve bazı raporlarda "esansiyel trombositoz" adıyla da geçer.

Vücutta ne olur?

Trombositler, damar zedelendiğinde bir araya gelerek kanamayı durduran küçük hücre parçacıklarıdır. ET'de trombosit yapımını yöneten sinyal yolu, kök hücrede oluşan edinilmiş bir gen değişikliği nedeniyle sürekli çalışır hâle gelir. ICC 2022, bu değişiklikleri JAK2, CALR ve MPL genlerindeki "sürücü" mutasyonlar olarak tanımlar ve tanı ölçütleri arasında sayar¹.

Sayıca artan trombositler her zaman sağlıklı çalışmaz. Bir kısmı damar içinde kolayca kümelenerek pıhtıya yol açabilir; çok yüksek sayılarda ise tersine, pıhtılaşma proteinlerinden biri tüketilir ve kanama eğilimi doğar.

Ne kadar sık görülür?

ET nadir bir hastalıktır ve en sık orta yaşta tanı alır. İtalya'dan 284 hastalık bir seride tanı anındaki ortanca yaş 54, kadınların oranı yüzde 68'dir². Genç kadınlarda da görülebilmesi, gebelikle ilgili soruları bu hastalıkta öne çıkarır.

Esansiyel trombositemi kanser midir?

Bu, tanıyı yeni öğrenen kişilerin sık sorduğu bir sorudur ve dürüst yanıtı iki parçalıdır. Tıbbi sınıflamaya göre ET, kemik iliği kök hücresinden kaynaklanan, yani klonal bir hastalıktır; bu yönüyle bir kan kanseri türü, daha doğru deyişle kronik bir miyeloid neoplazm kabul edilir¹. Öte yandan akut lösemi gibi hızla ilerleyen bir hastalık değildir ve çoğu kişide yıllarca sakin seyreder.

Mayo Clinic'te uzun süre izlenen hastalarda ET'de ortanca yaşam süresi 19,8 yıl bulunmuştur; bu süre aynı yaş ve cinsiyetteki genel nüfusa göre kısa, ancak polisitemi veraya göre daha uzundur². ICC 2022'nin aktardığı verilere göre ET'nin on yıl içinde miyelofibroza dönüşme olasılığı yüzde 0,8–4,5, akut lösemiye dönüşme olasılığı yüzde 0,7–1,9 arasındadır¹. Günlük yaşamı en çok etkileyen sorun ise pıhtılardır; tedavinin odağı bu nedenle pıhtıyı önlemektir.

Reaktif trombositozdan ayırım

Trombosit yüksekliğinin büyük çoğunluğu ET değildir. Demir eksikliği, süregen enfeksiyonlar, romatizmal ve iltihabi bağırsak hastalıkları gibi kronik iltihaplar, bazı ilaçlar, kanserler ve dalağın alınmış olması trombositleri geçici ya da kalıcı olarak yükseltebilir¹. Bu duruma reaktif (ikincil) trombositoz denir ve tedavisi altta yatan nedene yöneliktir. Olası nedenler ve hangi tetkiklerin istendiği trombosit yüksekliği sayfasında ayrıntılı olarak anlatılmıştır.

Mutasyon oranı 576 hastalık bir seriden alınmıştır². JAK2, CALR ve MPL negatif olan kişilerde ET tanısı ancak diğer ölçütler ve kemik iliği bulguları birlikte değerlendirildikten sonra konabilir¹.

Nedenleri ve risk faktörleri

ET'nin nedeni, yaşam içinde bir kemik iliği kök hücresinde kendiliğinden oluşan mutasyonlardır. Bu mutasyonlar doğuştan gelmez, ebeveynden çocuğa aktarılan kalıtsal bir değişiklik de değildir. Belirli bir besin, ilaç ya da yaşam tarzının ET'ye yol açtığı gösterilmemiştir.

Mutasyonlar (JAK2, CALR, MPL, üçlü negatif) ve önemi

Mayo Clinic ve İtalya'dan 576 ET hastasının analizinde JAK2 mutasyonu yüzde 58, CALR yüzde 23, MPL yüzde 4 oranında saptanmıştır. Hastaların yüzde 15'inde ise bu üç gende değişiklik bulunmaz; bu gruba "üçlü negatif" denir². Test sırası Avrupa LeukemiaNet (ELN) önerilerine göre belirlenir: önce JAK2 V617F bakılır, negatifse CALR ve ardından MPL araştırılır³.

Mutasyon tipi yalnızca tanı için değil, tedavi kararı için de önemlidir. JAK2 mutasyonu pıhtı riskini artıran etkenlerden biridir ve risk puanlamasına girer⁴. CALR mutasyonlu hastalarda trombosit sayısı genellikle daha yüksektir²; bu grupta aspirinin pıhtıyı azaltmadan kanamayı artırabildiği bildirilmiştir³. Üçlü negatif hastalarda ICC, yaygın olmayan JAK2 ve MPL değişikliklerinin de araştırılmasını önerir¹.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

ET'li kişilerin önemli bir kısmı hiçbir yakınma olmadan, rutin bir kan tahlilinde trombosit yüksekliği fark edilince tanı alır. Belirti olduğunda en sık, kılavuzlarda "mikrovasküler bozukluk" olarak adlandırılan, küçük damarlardaki dolaşım sorunlarına bağlı yakınmalar görülür; bunların en tipik örneği eritromelaljidir³⁵. Bu gruptaki yakınmalar şunlardır:

• Baş ağrısı, baş dönmesi ve gelip geçen görme bozuklukları
• El ve ayak parmaklarında karıncalanma, uyuşma
• Ayak ve el parmaklarında ataklar hâlinde gelen yanıcı ağrı, kızarma ve sıcaklık (eritromelalji)

Bazı hastalarda dalak da büyür ve sol kaburga altında dolgunluk hissedilebilir; ancak bu bulgu prefibrotik miyelofibroza göre daha seyrektir¹. Bu yakınmaların kontrolünde aspirin sık kullanılır; eritromelalji ataklarında hekim, alışılmış olandan farklı bir doz planlayabilir⁵.

Pıhtı ve kanama

Pıhtı ET'nin başlıca komplikasyonudur. Atardamarlarda kalp krizi ve inme, toplardamarlarda ise bacak ve akciğer pıhtıları ile karaciğer ve bağırsak damarları gibi olağandışı yerlerde tıkanıklık görülebilir. Pıhtı riski yaşla, geçirilmiş pıhtı öyküsüyle, JAK2 mutasyonuyla ve kalp-damar risk etkenleriyle artar⁴.

Trombosit sayısı 1.000 × 10⁹/L'nin üzerine çıktığında, pıhtılaşmada görevli von Willebrand faktörü kanda tüketilebilir. Bu tablo doğuştan gelen von Willebrand hastalığı ile benzer bir kanama eğilimine yol açar ve aspirin kullanımında dikkat gerektirir⁵. Burun ve diş eti kanaması, kolay morarma ya da uzun süren adet kanaması bu durumu düşündürebilir.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Trombosit yüksekliği saptanınca önce sonucun kalıcı olup olmadığı tekrar sayımla doğrulanır. Ardından periferik yayma, demir düzeyi ve ferritin, iltihap belirteçleri gibi testlerle reaktif nedenler araştırılır; ICC ölçütlerine göre reaktif trombositoz bulgusu olmaması tanıyı destekler¹. Bir kan değeri kendi başına tanı koydurmaz.

Genetik ve moleküler testler

Kandan JAK2, CALR ve MPL mutasyonlarına bakılır³. Trombosit yüksekliği kronik miyeloid lösemide de görülebildiği için BCR::ABL1 füzyon geni araştırılır; ET tanısı için kronik miyeloid lösemi ve diğer miyeloid hastalıkların ölçütlerinin karşılanmaması gerekir¹.

Kemik iliği biyopsisi

Kemik iliği biyopsisi ET tanısının temel parçalarından biridir. ET'de iri, olgun ve çok loblu çekirdekli megakaryositlerin arttığı, lif (fibroz) artışının ise olmadığı bir görünüm beklenir¹.

Biyopsinin en önemli katkısı, ET'yi erken (prefibrotik) evredeki miyelofibroz ile ayırmaktır. Prefibrotik miyelofibrozda kansızlık, lökosit artışı, LDH yüksekliği ve dalak büyümesi daha sık görülür. ET ise bu tabloya göre daha düşük kanama ve dönüşüm riski taşır¹.

Risk sınıflaması: revize IPSET-tromboz

ELN, tanı anında tüm ET hastalarında pıhtı riskinin IPSET-tromboz sistemiyle hesaplanmasını önerir³. Günlük pratikte bu sistemin 2015'te yapılan dört basamaklı revize sürümü kullanılır⁴:

Tablodaki oranlar 1.019 hastalık çok merkezli seriden alınmıştır⁴. Sigara, şeker hastalığı, yüksek tansiyon ve yüksek kolesterol gibi genel kalp-damar risk etkenleri her risk grubunda ayrıca değerlendirilir³.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

ET tedavisinin amacı pıhtı ve kanamayı önlemek, belirtileri azaltmaktır. Trombosit sayısını "normale indirmek" kendi başına bir hedef değildir; kararı belirleyen başlıca etkenler risk grubu, mutasyon tipi, yaş, gebelik planı ve eşlik eden hastalıklardır³⁴.

Aspirin (kimlere?)

ELN'ye göre yüksek riskli tüm hastalara düşük doz aspirin önerilir. Düşük ve orta riskli hastalarda ise 60 yaş ve üzeri olma, kontrol altına alınamamış kalp-damar risk etkenleri ya da JAK2 mutasyonu varlığında aspirin verilir³.

Çok düşük riskli ve kalp-damar risk etkeni bulunmayan kişilerde aspirin zorunlu görülmez⁴. CALR mutasyonlu hastalarda yarar ve kanama riski ayrıca tartılır³. Trombositler 1.000 × 10⁹/L'yi aştığında aspirin kullanımında dikkatli olunur; bu düzeyde edinsel von Willebrand eksikliği gelişebileceği için hekim gerekli pıhtılaşma testlerini isteyebilir⁵.

Sitoredüksiyon: hidroksiüre, interferon, anagrelid

Kan sayımını düşüren (sitoredüktif) tedavi, hastalar yüksek risk grubuna geçtiğinde başlanır: 60 yaşın üzerine çıkmak ya da büyük bir pıhtı veya kanama geçirmek buna örnektir³. Trombositlerin 1.500 × 10⁹/L'yi aşması da, diğer risk etkenleri olmasa bile, ilaç başlama gerekçesidir³⁵.

Tablo ELN önerileri ve Türk Hematoloji Derneği kılavuzundan derlenmiştir³⁵. Ulusal kılavuz, 40 yaşın altındaki hastalarda anagrelid veya interferonun tercih edilebileceğini belirtir⁵. Ülkemizde bu ilaçlara erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Uzun etkili interferon formu ropeginterferon alfa-2b, hidroksiüreye yanıt vermeyen ya da ilacı tolere edemeyen, yüksek riskli ve lökositi yüksek 174 hastada anagrelidle karşılaştırılmıştır (SURPASS-ET). Dokuzuncu ve on ikinci aylarda süreklilik gösteren yanıt ropeginterferon grubunda yüzde 43, anagrelid grubunda yüzde 6 oranında görülmüştür⁶. Ciddi yan etkiler ropeginterferon grubunda yüzde 14, anagrelid grubunda yüzde 30 oranında bildirilmiştir⁶. Bu sonuçlara dayanarak ropeginterferon alfa-2b, ABD'de 2026'da ET'li erişkinler için onay almıştır⁷.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Her ilacın kendine özgü yan etkileri vardır ve tedavi süresince kan sayımları düzenli izlenir. Ropeginterferonla en sık bildirilen yan etkiler karaciğer enzimlerinde artış, kansızlık, ateş, bakteriyel enfeksiyon, kaşıntı ve kilo kaybıdır⁷. Ruhsal yakınmalar ya da yeni gelişen belirtiler kontrol sırasında mutlaka hekime bildirilmelidir.

ET ve gebelik

Doğurganlık çağındaki kadınlarda görülen miyeloproliferatif hastalıkların büyük bölümünü ET oluşturur. İsveç'in ulusal kayıtlarından miyeloproliferatif hastalığı olan kadınlara ait, 22. gebelik haftasına ulaşmış 342 gebeliğin incelendiği bir çalışmada bu gebeliklerin yüzde 70'i ET'li kadınlara aitti⁸. Aynı çalışmada erken doğum oranı yüzde 14 ile, yaşa göre eşleştirilmiş kontrol gebeliklerindeki yüzde 4'ün üzerindeydi. Annede pıhtı yüzde 1 oranında görülürken gebeliklerin büyük bölümü zamanında canlı doğumla sonuçlanmıştır⁸.

Gebeliğin hematoloji ve kadın doğum ekiplerinin ortak planıyla yürütülmesi önerilir. İsveç rehberi, gebelik öğrenildiğinde aspirin başlanmasını ve doğum sonrası dönemde düşük molekül ağırlıklı heparin verilmesini; daha önce pıhtı veya gebelik kaybı yaşamış kadınlarda buna interferon ve gebelik boyunca heparin eklenmesini önerir⁸. Türk Hematoloji Derneği de gebelikte kan sayımını düşürmek gerektiğinde interferon kullanılmasını önerir⁵. Hidroksiüre ve anagrelid gibi ilaçlar gebelik planlanırken hekim kontrolünde bırakılır.

Uzun dönem dönüşüm riski

ET yıllar içinde iki yönde değişebilir: kemik iliğinin lifleşmesiyle ET sonrası miyelofibroz ya da çok daha seyrek olarak akut lösemi. Mayo Clinic ve İtalya'daki 576 hastada uzun izlem süresince miyelofibroza dönüşüm yüzde 9,5 oranında görülmüş; MPL mutasyonlu küçük grupta bu oran daha yüksek bulunmuştur². Mayo serisinde lösemiye dönüşüm yüzde 4,1 oranında görülmüştür; bu seride hayatta olan hastaların ortanca izlem süresi 17,3 yıldır².

Dönüşümün işaretleri arasında yeni gelişen kansızlık, büyüyen dalak, gece terlemesi, kilo kaybı ve kanda olgunlaşmamış hücrelerin görülmesi sayılabilir¹. Bu bulgular kontrollerde aranır; ortaya çıktıklarında kemik iliği biyopsisi tekrarlanabilir. ET'ye çok benzeyen ama alyuvar artışıyla seyreden polisitemi vera ise ayrı bir sayfada anlatılmıştır.

Seyir ve yaşam beklentisi

ET'li kişilerin büyük bölümü hastalıkla uzun yıllar yaşar. Yukarıda aktarılan seride ET'de ortanca yaşam süresi 19,8 yıl, polisitemi verada 13,5 yıl, primer miyelofibrozda 5,9 yıl bulunmuştur². ET'de mutasyon tipi yaşam süresini belirgin biçimde değiştirmemiştir².

Bu rakamlar, onlarca yıl önce tanı alan hastaları da içeren gruplara aittir ve bugünkü tedavi olanaklarını tam yansıtmayabilir. Kişisel seyri yaş, pıhtı öyküsü ve eşlik eden hastalıklar daha fazla etkiler.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Kontrol aralıkları risk grubuna ve kullanılan ilaca göre belirlenir; ilaç başlanan dönemde daha sık, kan sayımı oturduktan sonra daha seyrek olur. Kontrollerde kan sayımı, yeni yakınmalar, dalak muayenesi ve ilaç yan etkileri değerlendirilir.

Günlük yaşamda sigarayı bırakmak, tansiyonu, kan şekerini ve kolesterolü kontrol altında tutmak, kılavuzların bütün hastalar için önerdiği temel pıhtı önlemleridir³⁵. Diş çekimi, ameliyat ya da yeni bir kan sulandırıcı başlanması gibi durumlarda ET tanınızı ilgili hekime bildirmeniz, aspirin ve diğer ilaçların planlanmasını kolaylaştırır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Trombosit sayınız art arda yapılan tahlillerde 450 × 10⁹/L'yi aşıyor ve bunu açıklayan demir eksikliği, enfeksiyon veya iltihap saptanmıyorsa ayrıntılı değerlendirme gerekir. Trombosit yüksekliğine pıhtı öyküsü, el ve ayaklarda yanma atakları, açıklanamayan kanama, dalak büyümesi ya da diğer kan değerlerinde bozukluk eşlik ediyorsa bu değerlendirme daha da önem kazanır.

ET tanısı almış kişilerde ise yeni gelişen kansızlık, gece terlemesi, kilo kaybı, karında dolgunluk hissi ya da tedaviye rağmen yükselmeye devam eden sayılar bir sonraki kontrolü beklemeden hekime bildirilmelidir. Böyle bir durumda bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.