Akut Miyeloid Lösemi (AML)

Akut miyeloid lösemi nedir?

Akut miyeloid lösemi (AML), kemik iliğinde alyuvar, trombosit ve granülosit gibi hücreleri üreten miyeloid soyun genç hücrelerinden (miyeloblastlardan) gelişen, hızlı ilerleyen bir lösemi türüdür¹. Halk arasında "akut miyeloblastik" veya eski adıyla "akut miyelositer lösemi" olarak da anılır. Sıklığı yaşla birlikte belirgin biçimde artar².

Vücutta ne olur?

Sağlıklı bir kemik iliğinde blastlar birkaç basamakta olgunlaşarak işlevsel kan hücrelerine dönüşür. AML'de bir öncül hücrede oluşan genetik değişiklikler bu olgunlaşmayı durdurur ve hücreye denetimsiz bölünme yeteneği kazandırır¹. Olgunlaşamayan blastlar iliği doldurur; sağlıklı alyuvar, akyuvar ve trombosit üretimi azalır. Sonuçta kansızlık, enfeksiyonlara yatkınlık ve kanama eğilimi ortaya çıkar¹.

Lösemi hücreleri nadiren beyin-omurilik sıvısına, deriye veya diş etine yerleşebilir ya da kemik iliği dışında kitle (miyeloid sarkom) oluşturabilir¹.

Ne kadar sık görülür?

Sağlık Bakanlığının 2022 yılı verilerine göre Türkiye'de 2.703 kişi (1.473 erkek, 1.230 kadın) miyeloid lösemi tanısı almıştır; bu başlık (C92–C94) AML'yi, kronik miyeloid lösemiyi ve daha seyrek görülen bazı miyeloid lösemileri birlikte kapsar². Miyeloid lösemi hızı yaşla düzenli artar: erkeklerde 100.000'de 40–44 yaş grubunda 2,3 iken 75–79 yaş grubunda 20,0'a yükselir². Bu dağılım, AML'nin ağırlıklı olarak ileri yaşta görülen bir hastalık olduğunu gösterir.

Türleri ve sınıflama

AML türdeş bir hastalık değil, farklı genetik alt tiplerden oluşan bir gruptur. Dünya Sağlık Örgütünün 5. baskı sınıflaması (WHO-HAEM5), AML'yi iki ana gruba ayırır: tanımlayıcı genetik değişikliği olan AML'ler ve hücrenin olgunlaşma düzeyine göre tanımlanan AML'ler³. Tanımlayıcı genetik değişikliği olan çoğu alt tipte tanı için %20 blast şartı aranmaz; diğerlerinde kan veya ilikte %20 blast eşiği korunur³. Daha önce miyelodisplastik sendrom (MDS) geçirmiş ya da MDS'ye özgü genetik değişiklik taşıyan hastalık "miyelodisplaziyle ilişkili AML" olarak adlandırılır³.

Uluslararası Konsensüs Sınıflaması (ICC 2022) ise tanımlayıcı genetik değişikliği olan alt tiplerde %10 blast eşiğini kullanır ve %10–19 blastlı hastalık için "MDS/AML" kategorisini tanımlar⁴. Bu kategori, miyelodisplastik sendrom ile AML arasındaki sınır bölgesindeki hastaları kapsar. Eski FAB sınıflamasındaki M0–M7 adları artık yalnızca eski adıyla kullanılır.

Başka bir hastalık için alınmış kemoterapi veya radyoterapi sonrasında gelişen AML, yeni tanıların yaklaşık %10–15'ini oluşturur. ELN 2022, bu durumu ayrı bir hastalık olarak değil, tanıya eklenen bir niteleyici olarak ele alır⁴.

Genetik alt gruplar ve önemi

AML'de tanı anında yapılan genetik testler, hastalığın davranışını ve tedaviye yanıtını öngörmede başlıca araçtır⁴. Sık karşılaşılan değişiklikler şunlardır:

• NPM1 mutasyonu: FLT3-ITD eşlik etmiyorsa genellikle iyi risk grubundadır⁴.
• FLT3 mutasyonları: Özellikle yoğun kemoterapi alan hastalarda FLT3 inhibitörlerinin tedaviye eklenmesini gerektirir⁴⁷.
• CEBPA mutasyonu: Belirli bir bölgedeki (bZIP) mutasyonlar iyi seyirle ilişkilidir⁴.
• Kor bağlayıcı faktör (CBF) lösemileri: t(8;21) ve inv(16) değişiklikleri iyi risk grubundadır⁴.
• IDH1 ve IDH2 mutasyonları: Bu mutasyonlara özgü hedefe yönelik ilaçlar vardır⁴.
• KMT2A yeniden düzenlenmeleri: Çoğu kötü risk grubundadır; menin inhibitörleri bu alt grupta geliştirilmiştir⁴⁵.
• TP53 mutasyonu: Hem yoğun hem de yoğun olmayan tedavide belirgin olarak olumsuz seyirle ilişkilidir⁴⁶.

Nedenleri ve risk faktörleri

AML, kemik iliği hücresinin DNA'sında yaşam içinde biriken değişikliklerle gelişir; çoğu hastada belirli bir neden bulunmaz¹. Risk etkeni taşımak hastalığın gelişeceği anlamına gelmez. NCI'ın sıraladığı risk etkenleri sigara, geçmişte alınan kemoterapi ya da radyoterapi, yüksek düzeyde radyasyon veya benzenle temas, MDS gibi bir kan hastalığının bulunması ve bazı kalıtsal sendromlardır¹.

ELN 2022, DDX41, RUNX1, CEBPA, GATA2 ve ETV6 gibi genlerde doğuştan taşınan değişikliklerin giderek daha sık tanındığını vurgular⁴. Böyle bir yatkınlık saptanırsa, akrabalardan kök hücre vericisi seçilirken aynı değişiklik araştırılır⁴.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

AML belirtileri çoğunlukla tanıdan 4–6 hafta önce başlar ve başlangıçta grip gibi sık hastalıklarla karışabilir¹. Belirtilerin çoğu, sağlıklı kan hücrelerinin azalmasından kaynaklanır¹:

• Halsizlik, yorgunluk ve ciltte solukluk
• Ateş ve sık ya da geç iyileşen enfeksiyonlar
• Ufak darbelerle oluşan morluklar, diş eti veya burun kanaması ve deride kırmızı noktacıklar

Kandaki genç lösemi hücrelerinin sayısı artarken sağlıklı kan hücreleri azalır¹. Morarma ve kanama yakınmalarının olası nedenleri vücutta morluklar, beyaz küre değişiklikleri ise lökosit yüksekliği sayfasında anlatılmaktadır.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

AML tanısı birbirini tamamlayan testlerle konur ve tedavi seçimi için gereken bilgiler hızla toplanır¹⁴:

Kemik iliği biyopsisi, tanının temel adımıdır. ELN 2022'ye göre tedavi seçimini etkileyen genetik testlerin sonuçları, olabildiğince hızlı, tercihen 3–5 günde raporlanmalıdır⁴. Kalıtsal yatkınlıktan şüphelenildiğinde ayrıca doğuştan gelen genetik yapıyı gösteren testler istenir⁴.

Evreleme ve risk sınıflaması

AML'de katı organ kanserlerindeki gibi standart bir evreleme sistemi yoktur¹. Bunun yerine tanı anındaki genetik bulgular hastalığı risk gruplarına ayırır. Yoğun tedavi alan hastalarda kullanılan ELN 2022 genetik risk sınıflamasının sadeleştirilmiş hali şöyledir⁴:

Bu sınıflama başlangıçta belirlenir, ancak tedavi sırasındaki ölçülebilir kalıntı hastalık (MRD) sonuçlarına göre değişebilir⁴.

Yoğun olmayan tedavi alan hastalar için ELN 2024'te ayrı bir sınıflama önerilmiştir⁶. Bu sınıflama dört genin durumuna dayanır. TP53 mutasyonu kötü riski gösterir. TP53 mutasyonu yoksa, FLT3-ITD, NRAS veya KRAS mutasyonlarından birinin bulunması orta risk, hiçbirinin bulunmaması iyi risk anlamına gelir. DDX41 mutasyonu ve azasitidin-ivosidenib alan hastalarda IDH1 mutasyonu da iyi risk grubunda sayılır. İyi risk grubunda ortanca yaşam süresi 24 ayın üzerinde, kötü risk grubunda 5–8 ay olarak bildirilmiştir⁶.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

AML tedavisinin amacı, kemik iliğindeki lösemi hücrelerini ortadan kaldırarak tam remisyon sağlamak ve hastalığın geri dönmesini önlemektir. Tedavi planında genetik risk grubu, hedeflenebilir mutasyonlar, kişinin genel sağlık durumu, eşlik eden hastalıkları ve tercihleri birlikte değerlendirilir⁴⁷. Amerikan Hematoloji Derneği'nin (ASH) 2025 kılavuzu, yaşlı hastalarda bile tedaviye uygun kişilere lösemiye yönelik tedavi verilmesini güçlü biçimde önerir⁷.

Yoğun tedavi: indüksiyon ve konsolidasyon

Yoğun tedaviye uygun hastalarda tedavi iki aşamada yürütülür. Remisyon indüksiyonu aşamasında bir antrasiklin (daunorubisin veya idarubisin) ile sitarabin kombinasyonu verilir; bu döneme genellikle "7+3" denir⁴. Amaç, iliği lösemi hücrelerinden temizleyerek sağlıklı kan yapımının yeniden başlamasını sağlamaktır. Bu aşamada kan sayımları birkaç hafta çok düşük kalır; tedavi hastanede ve yakın izlemle yürütülür¹.

Remisyon sağlandıktan sonra konsolidasyon (pekiştirme) aşamasına geçilir. ELN 2022, pekiştirmede orta doz sitarabin içeren kürleri önerir; yüksek dozun daha toksik olduğu ve sağkalımı iyileştirmediği belirtilir⁴. Yüksek riskli hastalarda pekiştirmenin bir parçası olarak allojeneik kök hücre nakli planlanır. İki kür indüksiyona rağmen remisyon sağlanamazsa hastalık "dirençli" kabul edilir ve nakil ya da klinik araştırma seçenekleri değerlendirilir⁴.

Hedefe yönelik ilaçlar

Genetik test sonuçlarına göre standart kemoterapiye veya daha az yoğun tedavilere hedefe yönelik ilaçlar eklenebilir. Bu ilaçların genel mantığı akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

FLT3 inhibitörü midostaurinin 18–59 yaş arasındaki hastalarda yoğun kemoterapiye eklenmesi, dört yıllık sağkalımı %44,3'ten %51,4'e yükseltmiştir⁴. ASH 2025 kılavuzu da FLT3 mutasyonlu yaşlı hastalarda, özellikle klasik indüksiyon kemoterapisi alanlarda, tedaviye FLT3 inhibitörü eklenmesini önerir⁷.

Menin inhibitörleri, 2024'ten bu yana onay almaya başlayan bir ilaç grubudur. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), revumenibi Kasım 2024'te KMT2A değişiklikli, Ekim 2025'te NPM1 mutasyonlu nüks veya dirençli lösemide onaylamıştır. Ziftomenib de Kasım 2025'te NPM1 mutasyonlu nüks veya dirençli AML için onay almıştır⁵. Yeni tanı AML'de menin inhibitörlerinin yeri klinik araştırmalarda incelenmektedir⁷. Bu ilaçlara ülkemizde erişim durumu değişkenlik gösterebilir.

Yoğun tedaviye uygun olmayan hastalar

Yaş, eşlik eden hastalıklar veya genel durum nedeniyle yoğun kemoterapi alamayan hastalarda, hipometile edici bir ilaç (azasitidin veya desitabin) ile BCL-2 inhibitörü venetoklaks kombinasyonu standart tedavi haline gelmiştir⁴. Azasitidine venetoklaks eklenmesi, kan sayımları tam düzelmemiş olanlar dahil tam yanıt oranını %28,3'ten %66,4'e, ortanca yaşam süresini 9,6 aydan 14,7 aya çıkarmıştır⁴.

ASH 2025 kılavuzu bu hastalar için hipometile edici ilacın yalnız başına değil, venetoklaksla birlikte verilmesini önerir⁷. IDH1 mutasyonlu hastalarda azasitidin ile ivosidenib kombinasyonu da bir seçenektir⁷. Yanıt veren hastalarda tedavinin belirli bir kür sayısında kesilmesi yerine, etkili ve tolere edilebilir olduğu sürece sürdürülmesi önerilir⁷. FDA, Mayıs 2026'da ağızdan alınan desitabin-sedazuridin tabletinin venetoklaksla birlikte, 75 yaş ve üzerindeki ya da eşlik eden hastalıkları nedeniyle yoğun tedavi alamayan yeni tanılı erişkinlerde kullanımını da onaylamıştır⁵.

Allojeneik kök hücre nakli

Allojeneik kök hücre nakli, uygun bir vericiden alınan kök hücrelerle kemik iliğinin yenilenmesidir ve vericinin bağışıklık hücreleri kalan lösemi hücrelerine karşı da etki eder. ELN 2022'ye göre nakil, nakil yapılmadan hastalığın geri dönme olasılığı %35–40'ı aşan hastalarda önerilir⁴. Bu, kötü risk grubundaki ve orta risk grubundaki hastaların çoğunu kapsar. İyi risk grubundaki hastalarda birinci remisyonda nakil genellikle önerilmez; MRD'nin yeterince temizlenmediği durumlar istisnadır⁴.

Azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimleri sayesinde deneyimli merkezlerde 80 yaşına kadar nakil yapılabilmektedir⁴. ASH 2025 kılavuzu da uygun yaşlı hastalarda, iyi olmayan risk grubunda birinci remisyonda nakli önerir⁷. Nakil yalnızca ruhsatlı kök hücre nakli merkezlerinde, ayrıntılı bir uygunluk değerlendirmesinden sonra yapılır.

İdame tedavisi

Remisyon sonrasında nakil yapılamayan hastalarda, hastalığın geri dönmesini geciktirmek amacıyla idame tedavisi verilebilir. ELN 2022, yoğun tedaviyle remisyona giren ve nakil planlanmayan hastalarda ağızdan azasitidini bir idame seçeneği olarak tanımlar⁴. FLT3 mutasyonlu hastalarda FLT3 inhibitörleri de idame döneminde sürdürülebilir; nakil sonrası FLT3 inhibitörü idamesinin nüks riskini azalttığı randomize çalışmalarda gösterilmiştir⁴.

Akut promiyelositik lösemi (APL)

Akut promiyelositik lösemi (APL), AML'nin PML::RARA füzyon geniyle tanımlanan bir alt tipidir; 15. ve 17. kromozomlar arasındaki yer değişiminden kaynaklanır¹³. APL çoğunlukla orta yaş erişkinlerde görülür¹.

APL'yi diğer AML'lerden ayıran en önemli özellik, tanı anında ağır kanama ve pıhtılaşma bozukluğuna yol açabilmesidir. Bu nedenle tıbbi bir acil durum olarak ele alınır. ELN önerilerine göre APL'den şüphelenilen hasta derhal hastaneye yatırılır ve genetik doğrulama beklenmeden, yalnızca klinik şüphe ve kan yayması bulgusuyla tretinoin (ATRA) başlanır⁸. Pıhtılaşma bozukluğu kan ürünleriyle günlük izlenerek düzeltilir. Bu dönemde lomber ponksiyon veya santral kateter takılması gibi girişimlerden kanama riski nedeniyle kaçınılır⁸.

Tedavi, hastalığın risk grubuna göre belirlenir⁸:

• Düşük ve orta risk (beyaz küre ≤ 10×10⁹/L): ATRA ile arsenik trioksitin birlikte verildiği, kemoterapi içermeyen tedavi standarttır. Randomize çalışmalarda bu yaklaşım, ATRA ve kemoterapiye göre olaysız sağkalımı artırmış; çalışmalardan birinde genel sağkalım üstünlüğü de göstermiştir.
• Yüksek risk (beyaz küre > 10×10⁹/L): ATRA ile kemoterapi ya da ATRA ve arsenik trioksite kısa süreli kemoterapi eklenen yaklaşımlar kullanılır.

Bu ilaçlara özgü bir yan etki, lösemi hücrelerinin hızla olgunlaşmasıyla gelişen "farklılaşma sendromudur"; ateş, nefes darlığı ve sıvı birikimiyle seyreder ve kortikosteroidle tedavi edilir⁸. Arsenik trioksit kalp ritminde QT uzamasına yol açabildiği için EKG ile izlenir⁸. ATRA ve kemoterapiyle bile tam remisyon oranı %90–95, uzun dönem sağkalım %85–90'dır⁸. Kalan başlıca sorun, tanı ve tedavinin başlangıç günlerinde görülen erken ölümlerdir⁸.

Ölçülebilir kalıntı hastalık (MRD) ve önemi

Tam remisyon, mikroskopta ilikteki blast oranının %5'in altına inmesi ve kan sayımlarının düzelmesi anlamına gelir; ancak bu düzeyde de az sayıda lösemi hücresi kalmış olabilir. Ölçülebilir kalıntı hastalık (measurable residual disease, MRD), bu kalan hücrelerin çok duyarlı yöntemlerle aranmasıdır⁴.

ELN 2022'ye göre MRD iki ana yöntemle ölçülür⁴:

• Akım sitometri: Lösemi hücresine özgü yüzey işaretlerini arar; 1.000 ila 10.000 hücrede bir lösemi hücresini saptayabilir. Hastaların %85–90'ında uygulanabilir.
• Kantitatif PCR: NPM1 mutasyonu ve CBF lösemileri gibi belirli genetik değişiklikleri izler; 10.000 ila 100.000 hücrede birini saptayabilir.

MRD sonucu, remisyon sonrası tedavi seçiminde kullanılır. İyi veya orta risk grubundaki bir hasta, iki kür yoğun tedaviden sonra MRD pozitif kalırsa, nakil gibi tedavi değişiklikleri gündeme gelebilir⁴. Remisyondaki bir hastada MRD'nin yeniden pozitifleşmesi, hastalığın tekrarlayacağının erken işareti olabilir ve yakın izlem gerektirir⁴.

Tedavi sırasında enfeksiyondan korunma ve destek tedavisi

Hem lösemi hem de tedavisi, kemik iliğini uzun süre baskılar. Bu nedenle destek tedavisi, AML tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır¹:

• Enfeksiyondan korunma: Nötrofil sayısı çok düşükken ateş, acil değerlendirme ve hızla damardan antibiyotik başlanmasını gerektirir. Koruyucu antibiyotik, antifungal ve antiviral ilaçlar kullanılabilir.
• Kan ürünü desteği: Kansızlık ve trombosit düşüklüğü için alyuvar ve trombosit transfüzyonları yapılır.

ASH 2025 kılavuzu, lösemiye yönelik tedaviyi bırakmış ve yaşamın son dönemindeki hastalar için bile alyuvar transfüzyonu olanağının sürdürülmesini önerir⁷.

Yaşlı hastada AML

AML hastalarının önemli bir bölümü ileri yaştadır. ASH 2025 kılavuzu, 55 yaş ve üzerindeki yeni tanılı hastalara yönelik dokuz temel öneri içerir⁷. Kılavuz, eski "yoğun" ve "yoğun olmayan" tedavi ayrımını terk etmiştir; çünkü venetoklaks içeren tedavilerin de gerçekte hafif olmadığını belirtir⁷.

Kılavuzun yaşlı hastalar için öne çıkan mesajları şunlardır⁷:

• Tedaviye uygun yaşlı hastalarda yalnızca destek tedavisi yerine lösemiye yönelik tedavi önerilir.
• Yoğun tedaviye uygun hastalarda klasik kemoterapi ya da hipometile edici ilaç ile venetoklaks kombinasyonu seçilebilir; iyi riskli sitogenetik özelliklerde klasik kemoterapi tercih edilebilir.
• Klasik kemoterapiyle remisyona giren ve nakle uygun olmayan hastalarda remisyon sonrası tedavi verilmesi önerilir.
• Nakil kararında belirli bir yaş sınırından çok eşlik eden hastalıklar, genel durum ve sosyal destek belirleyicidir.

Yaş, yalnız başına tedavi kararını belirleyen bir ölçüt değildir. Karar, kişinin genel sağlık durumu, hedefleri ve lösemi genetiği birlikte değerlendirilerek verilir.

Seyir ve yaşam beklentisi

AML'de sonuç, genetik risk grubu, yaş, genel sağlık durumu ve tedaviye yanıtla belirgin biçimde değişir. Yoğun tedavi alan genç hastalarda, iyi risk grubundaki hastalığın önemli bir kısmında kalıcı iyileşme hedeflenir; kötü risk grubunda ise birinci remisyonda nakil önerilir⁴. Yoğun tedavi alamayan hastalarda venetoklaks kombinasyonları yaşam süresini uzatmıştır; ELN 2024 sınıflamasına göre iyi risk grubunda ortanca yaşam süresi 24 ayı aşarken, TP53 mutasyonlu hastalarda 5–8 ay civarındadır⁶.

APL ise farklı bir tablodur: ATRA ve kemoterapiyle bile uzun dönem sağkalım %85–90'dır; kalan başlıca risk, tanı ve tedavinin başlangıç günleridir⁸. Bu rakamlar topluluk ortalamalarıdır; kendi durumunuz için öngörüyü, genetik sonuçlarınızı ve tedaviye yanıtınızı bilen hekiminiz değerlendirebilir.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Tedavi tamamlandıktan sonra hastalar düzenli kan sayımı, gerektiğinde kemik iliği ve MRD testleriyle izlenir. Remisyondaki bir hastada MRD'nin yeniden pozitifleşmesi erken müdahale fırsatı sağlayabildiği için kontrollerin sıklığı risk grubuna göre planlanır⁴.

Nakil yapılan hastalarda bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların ve uzun dönem etkilerin izlenmesi nakil merkezince planlanır. Tedavi sonrası dönemde yorgunluk ve kondisyon kaybı yaşanabilir; günlük etkinliklere dönüş ve çalışma hayatı hekimle birlikte kademeli olarak planlanır. Çocuk sahibi olma isteği varsa bu konu tedavi başlamadan önce hekimle konuşulmalıdır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

AML günler-haftalar içinde ağırlaşabildiği için şu bulguların ertelenmeden incelenmesi gerekir:

• Kısa sürede artan yorgunluk, solukluk ve eforla nefes darlığı
• Düşmeyen ateş ya da peş peşe gelen enfeksiyonlar
• Nedeni açıklanamayan morarma, peteşi veya kanamalar
• Kan sayımında kansızlık, trombosit düşüklüğü ve beyaz küre değişikliğinin birlikte görülmesi
• Kan yaymasında blast görülmesi

Kan yaymasında blast bildirilen ya da yaygın kanama belirtisi olan kişilerin aynı gün değerlendirilmesi gerekir. Bu bulgulardan biri sizde varsa bir hekime veya bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.