Kronik Miyeloid Lösemi (KML)

Kronik miyeloid lösemi nedir?

Kronik miyeloid lösemi (KML), kemik iliğinde granülosit adı verilen beyaz kan hücrelerinin ve öncüllerinin aşırı üretildiği, yavaş seyirli bir lösemi türüdür¹. Eski adıyla "kronik miyelositer lösemi" olarak da bilinir. Hastalık çoğunlukla orta yaş ve sonrasında görülür, çocuklarda nadirdir¹². Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasında KML, miyeloproliferatif hastalıklar grubunun bir üyesidir³.

KML'nin öyküsü, kanser tedavisinde dönüm noktalarından birini oluşturur. Hastalığın nedeni olan genetik değişiklik bilindiği için, doğrudan bu değişikliği hedefleyen ağızdan ilaçlar geliştirilmiştir. Bu ilaçlar kullanılmaya başlandıktan sonra KML, yıllar içinde ölümcül seyreden bir hastalıktan, düzenli tedavi ve izlemle kontrol edilen kronik bir hastalığa dönüşmüştür³⁴.

Vücutta ne olur?

Her hücremizde 23 çift kromozom bulunur. KML'de kemik iliğindeki bir kök hücrede 9. ve 22. kromozomlar kırılır ve parçalar yer değiştirir. Bu değişimle kısalan 22. kromozoma, keşfedildiği şehrin adıyla Philadelphia kromozomu denir¹².

Yer değiştirme sırasında 22. kromozomdaki BCR geni ile 9. kromozomdaki ABL1 geni yan yana gelir ve BCR::ABL1 adı verilen yeni bir füzyon geni oluşur². Bu gen, sürekli "açık" kalan bir tirozin kinaz enzimi üretir. Enzim, kök hücreye durmaksızın bölünme sinyali verir. Sonuçta kemik iliği ve kan, gereğinden fazla beyaz kan hücresiyle dolar; trombosit sayısı da artabilir ve dalak büyür¹.

Philadelphia kromozomu doğuştan taşınmaz, yaşam içinde bir kemik iliği hücresinde ortaya çıkar ve çocuklara aktarılmaz¹².

Ne kadar sık görülür?

KML, erişkin lösemilerinin daha az sık görülen türlerinden biridir. Türk Hematoloji Derneği'nin hasta bilgilendirme kaynağı, hastalığın her yaşta görülebildiğini, çocuklarda nadir olduğunu ve erkeklerde biraz daha sık ortaya çıktığını belirtir⁵. Uluslararası kaynaklar da KML'nin çoğunlukla orta yaş ve sonrasında görüldüğünü, riskin yaşla arttığını bildirir¹. Sağlık Bakanlığı istatistikleri KML'yi diğer miyeloid lösemilerle aynı başlık altında raporladığı için, Türkiye'ye ait ayrı bir KML sayısı yayımlanmamaktadır.

Hastalık fazları

KML'nin seyri klasik olarak fazlara ayrılır. Tedavi edilmeyen hastalık, yavaş seyirli kronik fazdan başlayıp zamanla akut lösemiye benzeyen blast fazına ilerler³. Hastaların büyük çoğunluğu kronik fazda tanı alır¹.

Sınıflama sistemleri burada farklılaşır. WHO-HAEM5 (2022), hızlanmış (akselere) fazı kaldırmış ve KML'yi iki fazlı bir hastalık olarak tanımlamıştır: kronik faz ve blast fazı. Bunun yerine kronik fazda "yüksek risk özellikleri" tanımlanır³. Uluslararası Konsensüs Sınıflaması (ICC 2022) ise hızlanmış fazı korur⁴. Avrupa LeukemiaNet (ELN) 2025 panelinin iki görüşten birini tam olarak benimsemediği belirtilmiştir⁴.

Raporunuzda hangi sistemin kullanıldığı önemli değildir; asıl önemli olan, hastalığın tanı anında kronik fazda olup olmadığı ve risk özelliklerinin bulunup bulunmadığıdır.

Nedenleri ve risk faktörleri

KML'ye yol açan Philadelphia kromozomunun neden oluştuğu çoğu hastada bilinmez¹. Tanımlanmış risk etkenleri azdır:

• Yaş: Risk yaşla artar¹.
• Cinsiyet: Erkeklerde biraz daha sık görülür¹⁵.
• Yüksek doz radyasyon: Atom bombası sonrası Japonya'da KML sıklığının arttığı bildirilmiştir; yüksek doz radyasyon bilinen risk etkenidir¹⁵.

KML kalıtsal değildir ve bulaşmaz¹⁵. Aile bireylerinin tarama amacıyla test yaptırması gerekmez.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

KML başlangıçta belirti vermeyebilir. Türk Hematoloji Derneği'nin hasta bilgilendirme kaynağına göre hastaların yaklaşık %40'ı, başka bir amaçla istenen kan tahlilinde beyaz kürenin yüksek bulunmasıyla tanı alır⁵. Belirti olduğunda en sık şunlar görülür¹²:

• Belirgin yorgunluk ve halsizlik
• Açıklanamayan kilo kaybı
• Gece sırılsıklam terleme ve ateş
• Sol kaburga altında ağrı veya dolgunluk hissi (dalak büyümesi nedeniyle)

Kan tahlilinde en sık bulgu belirgin bir lökosit yüksekliği olur. Bazofil adı verilen beyaz kan hücrelerinde artış ve bazı hastalarda trombosit yüksekliği eşlik edebilir⁵. Bu bulguların her biri KML dışındaki durumlarda da görülebilir².

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Tanı süreci tam kan sayımı ve beyaz kan hücrelerinin türlerine göre dağılımını gösteren yayma ile başlar. Kan biyokimyası ile böbrek ve karaciğer işlevleri de değerlendirilir¹². ELN 2025 önerileri, tedavi öncesinde kolesterol (lipid profili), HbA1c ve hepatit B testlerinin, elektrokardiyografinin (EKG) ve dalak ile karaciğer boyutunun kaydedilmesini önerir⁴.

Kemik iliği incelemesi

Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, hastalığın fazını doğru belirlemek ve ek kromozom değişikliklerini saptamak için tanı anında önerilir⁴. İlikteki blast oranı, kronik faz ile ileri faz arasındaki ayrımın temelidir³.

Genetik ve moleküler testler

KML tanısı, BCR::ABL1 füzyonunun gösterilmesiyle konur⁴. Bunun için üç yöntem birbirini tamamlar:

Hastaların yaklaşık %98'inde e13a2 veya e14a2 adı verilen standart transkript tipleri bulunur. Transkript tipinin tanıda belirlenmesi, sonraki yıllarda yapılacak izlem testlerinin doğru yorumlanması için gereklidir⁴. Tanı anında kronik fazdaki hastalarda geniş gen paneli (NGS) rutin olarak önerilmez; blast fazında ise önerilir⁴.

Evreleme ve risk sınıflaması

KML'de risk, tanı anındaki bazı bulgularla hesaplanan skorlarla değerlendirilir. Eskiden kullanılan Sokal, Euro ve EUTOS skorlarının yerini EUTOS Uzun Dönem Sağkalım (ELTS) skoru almıştır⁴. ELTS, tirozin kinaz inhibitörü alan hastalarda KML'ye bağlı ölüm olasılığını öngörmek için geliştirilmiştir; çünkü bu hastaların çoğu artık KML dışı nedenlerle yaşamını yitirmektedir⁴. ELN 2025 metninin yönlendirdiği çevrim içi ELN hesaplayıcısında skor; tanı anındaki yaş, kaburga kenarının altında santimetre olarak ölçülen dalak boyutu, kandaki blast oranı ve trombosit sayısı girilerek hesaplanır ve hastalar düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayrılır⁴.

Yüksek ELTS skoru ve tanı anında yüksek riskli ek kromozom değişiklikleri, ELN 2025'e göre "uyarı" niteliğinde bulgulardır⁴. Bu hastalarda daha güçlü bir tirozin kinaz inhibitörüyle başlanması ve daha yakın izlem düşünülebilir.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

KML tedavisinin temeli, BCR::ABL1 proteinini engelleyen tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ)¹⁴. İlaç seçimi kişiye göre yapılır. ELN 2025, kararı etkileyen başlıca etkenleri şöyle sıralar⁴:

• Tedavi hedefi: İleri yaştaki bir hasta için öncelik yaşam süresi olabilir. Genç hastalar için ise ilaçsız remisyon (ilacı bırakabilmek) da önemli bir hedeftir.
• Risk skoru: Yüksek ELTS skorunda daha güçlü bir ilaçla başlanması yararlı olabilir.
• Eşlik eden hastalıklar: Akciğer hastalığı, şeker hastalığı, kalp-damar riski, pankreatit öyküsü, karaciğer veya böbrek sorunları ilaç seçimini değiştirir.
• Erişim ve maliyet: Bazı ilaçların eşdeğer (jenerik) formları bulunur; ilaçlara erişim ülkeden ülkeye farklıdır.

Tirozin kinaz inhibitörleri

Birinci basamakta kullanılabilen ilaçlar; birinci kuşak imatinib, ikinci kuşak dasatinib, nilotinib ve bosutinib ile ABL1 proteininin farklı bir bölgesine (miristoil cebi) bağlanan STAMP inhibitörü asciminibdir⁴. Asciminib, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından 2024'te yeni tanı kronik faz KML için hızlandırılmış onay almıştır⁶. Üçüncü kuşak ponatinib ise başta T315I mutasyonu olmak üzere dirençli hastalıkta kullanılır⁴.

En az 16 randomize çalışmada ikinci kuşak ilaçlar imatinibe göre daha hızlı ve derin yanıt sağlamış, ancak hiçbirinde genel sağkalım üstünlüğü gösterilmemiştir⁴. ASC4FIRST çalışmasında 96. haftaya kadar yan etki nedeniyle ilacı bırakma oranı asciminib grubunda %5, imatinib ve ikinci kuşak ilaç gruplarında yaklaşık %13 bulunmuştur; uzun dönem sağkalım verileri henüz yoktur⁴. Bu ilaçların ülkemizde erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir. Hedefe yönelik ilaçların genel mantığı akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

Yan etkilerin yönetimi

Hastaların yaklaşık %30–40'ı yan etki veya yetersiz yanıt nedeniyle başlangıç ilacını değiştirir⁴. ELN 2025'teki önemli değişikliklerden biri, yanıtı iyi olan (en az majör moleküler yanıttaki) hastalarda yan etkiyi yönetmek için ilaç değiştirmeden önce doz azaltmanın denenmesidir⁴. Doz azaltıldıktan sonra yanıtın korunduğu yakın testlerle doğrulanır.

Bazı yan etkiler ise doz azaltmayla değil, ilaç değişikliğiyle yönetilir. ELN 2025 bunlar arasında doz azaltmaya rağmen tekrarlayan akciğer zarı sıvısı (plevral efüzyon), akciğer atardamar basıncı yüksekliği, atar veya toplardamar tıkanıklığı, ağır bağırsak iltihabı, ciddi nörolojik sorunlar ve bağışıklık kaynaklı kalp, karaciğer veya böbrek iltihabını sayar⁴. İlaçların sık görülen yan etkileri farklıdır; örneğin imatinibde göz çevresinde ödem ve kas krampları, dasatinibde plevral efüzyon, nilotinibde kan şekeri ve kolesterol yüksekliği, bosutinibde başlangıç döneminde ishal öne çıkar⁴.

İlaç ve besin etkileşimleri, tedaviye uyum

TKİ'ler başka ilaçlarla etkileşebilir ve bazılarının emilimi mide asidinden etkilenir⁴⁷. Örneğin nilotinib kapsülünün yemekten en az 2 saat sonra alınması ve sonrasında 1 saat yemek yenmemesi gerekir. Greyfurt ve greyfurt içeren ürünlerden kaçınılmalı, antiasit ve mide asidini azaltan ilaçlar belirli saat aralıklarıyla kullanılmalıdır⁷. Yeni başlanan her ilaç, bitkisel ürün veya takviye hekime ya da eczacıya bildirilmelidir.

Tedaviye yetersiz yanıtın sık nedenlerinden biri ilacın düzenli alınmamasıdır; ELN 2025, yanıt beklenenden zayıfsa önce tedaviye uyumun sorgulanmasını önerir⁴.

Direnç ve mutasyon analizi

Birinci basamak tedavide hastaların yaklaşık %15–20'sinde yanıt yetersiz kalır⁴. Böyle bir durumda, ilacın etkisini azaltan BCR::ABL1 kinaz bölgesi mutasyonları araştırılır. ELN 2025, bu analiz için mümkünse yeni nesil dizilemeyi (NGS) önerir; bu yöntemle mutasyonlar daha erken saptanabilir⁴. Saptanan mutasyon, hangi ilacın etkili olacağını belirler. Örneğin T315I mutasyonunda yalnızca ponatinib ve asciminib etkin kabul edilir⁴.

İlaçsız remisyon denemesinden sonra hastalığın geri dönmesi neredeyse hiçbir zaman mutasyonla ilişkili değildir; bu durumda mutasyon testi önerilmez⁴.

Allojeneik kök hücre nakli

TKİ'ler öncesinde KML'de sık uygulanan allojeneik kök hücre nakli, TKİ döneminde seçilmiş hastalarla sınırlıdır. ELN 2025'e göre nakil; üçüncü veya dördüncü kuşak ilaçlara dirençli, tüm ilaçlara tahammülsüz ya da blast fazında tanı alan veya bu faza ilerleyen hastalar için önemli bir seçenektir⁴. Panel, ikinci kuşak bir ilaca direnç geliştiğinde verici araştırmasının başlatılmasını önerir; çünkü uygun vericinin bulunması zaman alabilir⁴. Akraba yarı uyumlu (haploidentik) vericilerin kullanımı sayesinde neredeyse her hastaya verici bulunabilmektedir⁴. Nakil, ruhsatlı kök hücre nakli merkezlerinde yapılır.

Moleküler yanıt takibi

KML tedavisinin başarısı, kandaki BCR::ABL1 miktarının uluslararası ölçekte (International Scale, IS) yüzde olarak ölçülmesiyle izlenir⁴. Bu değer ne kadar düşükse, vücuttaki lösemi hücresi yükü o kadar azdır. Yanıt düzeylerinin adları şöyledir⁴:

ELN 2025, tedavinin 3., 6. ve 12. aylarında ulaşılması beklenen değerleri tanımlar. 2020 önerilerindeki "optimal, uyarı, başarısızlık" terimleri, 2025'te "olumlu, uyarı, olumsuz" olarak değiştirilmiştir⁴:

Panel, yalnızca bir test sonucuna dayanarak ilaç değiştirilmemesi gerektiğini vurgular. Değerler düzenli düşüyorsa, hedefe geç ulaşan hastalarda ilaç değişikliği gerekmeyebilir. Buna karşılık açıklanamayan bir yükseliş, mutasyon analizi ve ilaç değişikliği için gerekçedir⁴. Eşlik eden hastalıkları olan ileri yaştaki kişilerde, daha güçlü ama daha fazla yan etkisi olan bir ilaca geçişin yarar-zarar dengesi ayrıca tartılır⁴.

Test sıklığı da önerilerle belirlenmiştir. Kan sayımı, tam hematolojik yanıt sağlanana kadar iki haftada bir yapılır. BCR::ABL1 testi, MMR elde edilip doğrulanana kadar en az üç ayda bir, sonrasında yanıt kararlı ise dört-altı ayda bir tekrarlanır⁴.

Tedavisiz remisyon (TFR)

Tedavisiz remisyon (treatment-free remission, TFR), derin ve kalıcı yanıt elde eden hastaların sıkı izlem altında ilacı bırakması ve hastalığın ilaçsız kontrol altında kalmasıdır. Farklı çalışmalarda ilacı bırakan hastaların yaklaşık %40–50'sinin ilaçsız kalabildiği gösterilmiştir⁴. Ancak her hasta bu yola uygun değildir ve bazı uygun hastalar ilacı sürdürmeyi tercih eder.

ELN 2025'e göre ilacı bırakmayı düşünmek için gereken koşullar şunlardır⁴:

İlaç bırakıldıktan sonra BCR::ABL1 testi bırakmayı izleyen 6 ay boyunca 6–8 haftada bir, 6–12. aylarda iki ayda bir, sonrasında 3–6 ayda bir yapılır. Majör moleküler yanıt kaybedilirse ilaç yeniden başlanır⁴. Geri dönüşlerin %80'den fazlası bırakmayı izleyen 6–8 ay içinde görülür. İlaç yeniden başlandığında hastaların %90–95'i önceki derin yanıtını tekrar kazanır⁴. Bırakma sonrasında kas ve eklem ağrılarıyla seyreden bir "çekilme sendromu" hastaların %20–30'unda görülebilir; genellikle hafiftir ve kendiliğinden geçer⁴. Bırakmadan 2 yıl sonra da geç geri dönüş bildirildiği için izlem uzun süre sürdürülür⁴.

Türkiye'de de bu yaklaşım incelenmiştir. Türkiye'den bu konuda yayımlanan dört merkezli bir çalışmada imatinibi bırakan 41 kronik faz hastası ortanca 48 ay izlenmiştir⁸. 48. ayda moleküler nüks olmadan ilaçsız kalma oranı %33,2 bulunmuştur. Majör moleküler yanıtını kaybeden 27 hastanın tümü, imatinib yeniden başlandığında derin moleküler yanıta tekrar ulaşmıştır⁸. Çalışma, yakın moleküler izlemle ilacı bırakmanın güvenli bir seçenek olduğu sonucuna varmıştır.

KML'de gebelik ve ebeveynlik planlaması

KML tanısı alan pek çok kişi üreme çağındadır ve çocuk sahibi olmak isteyebilir. ELN 2025 bu konuya ayrıntılı yer verir ve kararların kişinin durumuna göre, kadın doğum uzmanıyla birlikte verilmesini önerir⁴.

Erkek hastalar: TKİ'lerin erkek doğurganlığını veya partnerdeki gebeliğin sonucunu olumsuz etkilediğine dair tutarlı bir kanıt yoktur. 374 erkeğin partnerindeki 428 gebeliği inceleyen bir derlemede canlı doğum oranı %93,5, doğumsal anomali oranı %2,5 olarak bulunmuş ve genel toplumla benzer kabul edilmiştir. ELN 2025, çocuk sahibi olmaya çalışan erkeklerin tedaviyi sürdürmesini önerir⁴.

Kadın hastalar: TKİ'ler, bebeğin organlarının oluştuğu gebeliğin erken döneminde (yaklaşık 16. haftaya kadar) zarar verebilir⁴. Bu nedenle genel öneri, gebelik süresince TKİ kullanılmamasıdır. Adet düzeni düzenli ve gebelik testine kolay ulaşabilen kadınlarda ilacın gebelik testi pozitifleşene kadar sürdürülmesi de kabul edilebilir bir yaklaşımdır⁴. MR4 veya daha derin yanıttaki kadınlarda gebelik, ilaçsız remisyon gibi planlanabilir⁴. Gebelik sırasında hastalık kontrolü gerekirse interferon kullanılabilir; dasatinib gebelik boyunca kullanılmaz ve emzirme döneminde TKİ önerilmez⁴.

Seyir ve yaşam beklentisi

TKİ'ler öncesinde KML, kronik fazdan birkaç yıl içinde blast fazına ilerleyen bir hastalıktı. TKİ'lerin kullanıma girmesiyle ileri faza ilerleme sıklığı belirgin olarak azalmış ve 10 yıllık sağkalım %80–90'a ulaşmıştır³. İsveç ve Hollanda'dan nüfus temelli çalışmalar, yeni tanı alan hastaların yaşam beklentisinin genel nüfusa yaklaştığını göstermiştir⁴. Daha yeni bir İsveç analizi ise tüm yaş gruplarında küçük ama anlamlı bir yaşam süresi kaybının sürdüğünü bildirmiştir⁴.

Bu rakamlar topluluk ortalamalarıdır. Kişisel öngörüyü; tanı anındaki faz, risk skoru, tedavinin başlangıç aylarındaki moleküler yanıt, ilacın düzenli kullanımı ve eşlik eden hastalıklar belirler. Tanıda blast fazında olan hastalarda ise sonuçlar kronik faza göre belirgin olarak daha kötüdür ve tedavi akut lösemiye benzer yoğunlukta yürütülür⁴.

KML ile uzun yaşam: takip ve günlük yaşam

KML tanısı alan hastaların çoğu yıllarca, bir kısmı ömür boyu ilaç kullanır. ELN 2025 bu nedenle yalnızca hastalık yanıtının değil, yan etkilerin, eşlik eden hastalıkların ve yaşam kalitesinin de düzenli izlenmesini vurgular⁴. Bazı ilaçlarda kan şekeri, kolesterol ve tiroid testleri 6–12 ayda bir tekrarlanır; tüm ilaçlarda kan basıncı düzenli ölçülür⁴.

Günlük yaşamda dikkat edilecek başlıca noktalar şunlardır:

• İlacı her gün aynı saatte ve önerilen şekilde almak; doz atlandığında kendi kendine çift doz almamak.
• Kalp-damar risk etkenlerini (kan basıncı, şeker, kolesterol, sigara) kontrol altında tutmak; bazı TKİ'lerde damar tıkanıklığı riski bulunduğu unutulmamalıdır⁴.
• Diğer hekimlere ve eczacıya KML ilacını mutlaka bildirmek.
• İlaçsız remisyondaki hastalarda planlanan kontrolleri aksatmamak.

Kronik fazdaki hastaların çoğu tedavilerini ayaktan alır, çalışma hayatını ve günlük etkinliklerini sürdürebilir⁵.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

KML çoğu zaman bir rastlantı bulgusu olarak ortaya çıktığı için, kan sayımındaki değişikliklerin doğru yorumlanması önemlidir. Aşağıdaki durumlarda hematolojik değerlendirme gerekebilir:

• Enfeksiyonla açıklanamayan ve tekrarlanan testlerde süren beyaz küre yüksekliği
• Kan yaymasında genç granülositler veya bazofil artışı
• Beyaz küre yüksekliğiyle birlikte dalak büyümesi ya da trombosit yüksekliği
• Sol kaburga altında dolgunlukla birlikte halsizlik, kilo kaybı veya gece terlemesi
• KML tanısıyla izlenirken BCR::ABL1 değerinde yükseliş ya da ilaç yan etkileri

Benzer bulgularınız ya da yakınmalarınız varsa bir hekime veya bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.