MTHFR Mutasyonu: Bilimsel Kanıtlar Ne Diyor?

MTHFR mutasyonu nedir?

MTHFR (metilentetrahidrofolat redüktaz), besinlerle aldığımız folatı kanda dolaşan aktif biçimine çeviren bir enzimdir. Bu aktif folat, homosistein adlı amino asidin metiyonine dönüştürülmesinde kullanılır¹. Enzimin yapım bilgisini taşıyan MTHFR genindeki bazı farklılıklar, uzun yıllar trombofili yani pıhtılaşma eğilimi testlerinin bir parçası olarak istendi.

Bu yüzden pek çok kişi elinde "MTHFR homozigot" ya da "heterozigot" yazan bir sonuçla karşılaşıyor ve haklı olarak endişeleniyor. Kaygının kaynağı anlaşılırdır: sonuç bir gen "mutasyonu" olarak bildirilir ve çoğu zaman gebelik veya pıhtı sorusu sırasında gündeme gelir. Bu sayfa, güncel kılavuzların bu sonuç hakkında ne söylediğini anlatır.

"Mutasyon" mu, "polimorfizm" mi?

Bilimsel metinlerde MTHFR değişiklikleri için çoğunlukla "polimorfizm" ya da "varyant" terimi kullanılır. Polimorfizm, toplumda sık görülen ve çoğu zaman hastalığa yol açmayan gen farklılığı demektir. En çok bilinen iki varyant C677T (yeni adlandırmayla c.665C>T) ve A1298C'dir (c.1286A>C)¹. İkisi de enzimin etkinliğini bir miktar azaltır¹.

Bu varyantlar son derece yaygındır. Kuzey Amerika'daki beyaz bireylerin %10–15'i, Hispanik kökenli bireylerin ise %25'ten fazlası C677T varyantını iki kopya halinde taşır¹.

Türkiye'de Yozgat'ta 90 kan bağışçısı adayıyla yapılan küçük bir çalışmada C677T için homozigotluk %8,8, heterozigotluk %33,3 bulunmuştur; A1298C homozigotluğu ise %13,3'tür². Aynı çalışmada faktör V Leiden, protrombin ve iki MTHFR varyantından hiçbirini taşımayan kişi oranı yalnızca %4,4'tür². Başka bir deyişle, bu küçük örneklemde panelde hiçbir değişiklik saptanmayan kişi neredeyse yok gibidir.

Yaygın varyantlar, çok nadir görülen ağır MTHFR mutasyonlarıyla karıştırılmamalıdır. En az kırk nadir mutasyon enzimi ciddi biçimde bozar ve homosistinüri adlı ayrı bir metabolik hastalığa yol açar; bu hastalıkta göz, iskelet ve pıhtılaşma sorunları görülür³. Bu sayfa yetişkinlerde sık sorulan yaygın varyantları ele alır.

MTHFR varyantları pıhtı riskini artırır mı?

Bu soru, MTHFR testinin neden bu kadar yaygınlaştığını da açıklar. Eski bir hipoteze göre enzimin yavaşlaması homosisteini hafifçe yükseltecek, bu da pıhtı, kalp hastalığı ve gebelik kaybı riskini artıracaktı¹. Sonraki meta-analizler, MTHFR varyantı taşımakla toplardamar pıhtısı arasında bu beklenen ilişkiyi doğrulamadı¹.

Güncel kılavuzların yanıtı nettir. ASH'nin 2023 trombofili kılavuzu, MTHFR C677T ve A1298C varyantlarının venöz pıhtı ile ilişkili olmadığının gösterildiğini belirtir ve bunları test önerilerine dahil etmez⁴. İngiliz Hematoloji Derneği de pıhtıyla klinik bağlantısı olmayan MTHFR gibi gen testlerinin yapılmamasını önerir⁵.

Kanıtın tümüyle net olmadığı noktalar da vardır. ACMG, Kuzey Amerika dışındaki bazı toplumlarda pıhtıyla ılımlı bir ilişki bildirildiğini, bunun beslenmedeki folat farklılıklarıyla ilgili olabileceğini not eder¹. C677T homozigotluğuna yüksek homosistein de eşlik ediyorsa pıhtı riskinde hafif bir artış olabilir; hesaplanan olasılık oranı 1,27'dir¹. Bu büyüklükteki bir artış, kan sulandırıcı kullanmayı gerektirecek düzeyde değildir.

Pıhtı riskini gerçekten artıran kalıtsal değişiklikler faktör 5 Leiden mutasyonu, protrombin mutasyonu ve doğal fren proteinlerinin eksiklikleridir⁴. Bunları taşıyanlarda da MTHFR sonucu pıhtı riskini anlamlı ölçüde değiştirmez¹.

Kalp hastalığı ve inme riskini gösterir mi?

MTHFR varyantları için migren, yüksek tansiyon, inme ve bazı kanserler gibi pek çok hastalıkla ilişki araştırılmıştır. Bazı çalışmalarda ılımlı ilişkiler bulunmuş, benzer sayıda çalışmada ise hiçbir ilişki saptanmamıştır¹. Homosistein ile kalp damar hastalığı arasındaki bağın MTHFR genotipinden bağımsız olduğu düşünülmektedir¹.

B vitaminleri homosistein düzeyini düşürür. Ancak bu düşüşün kalp damar olaylarını ya da ölüm oranlarını azalttığı, büyük çalışmaların birleşik analizinde gösterilememiştir¹. ACMG ayrıca C677T homozigotluğu ile kalp damar hastalığından ya da başka nedenlerden ölüm arasında bir ilişki bulunmadığını belirtir¹.

MTHFR testi neden önerilmiyor?

Bir testin istenmesi için sonucunun kişinin tedavisini ya da korunma kararını değiştirmesi gerekir. MTHFR testinde bu koşul sağlanmaz. Üstelik "pozitif" sonuç, gereksiz kaygıya ve gereksiz ilaç kullanımına kapı açar. ACMG, başka nedenlerden kaynaklanan sağlık sorunlarının yanlışlıkla MTHFR'ye bağlanmasının sık görüldüğünü de vurgular¹.

Bu kuruluşların ortak görüşü yaklaşık on yıldır değişmemiştir. Buna karşın test, bazı laboratuvarlarda hâlâ trombofili panelinin parçası olarak sunulmaktadır. Panelde MTHFR sonucu görmeniz, testin size özel bir gerekçeyle istendiği anlamına gelmeyebilir.

Homosistein yüksekliği ile farkı

MTHFR gen testi ile homosistein ölçümü farklı şeyleri gösterir. Gen testi yalnızca hangi varyantı taşıdığınızı söyler. Homosistein ise kanda o anda bulunan miktarı ölçer ve gen dışındaki pek çok etkenden etkilenir.

Homosistein düzeyini belirleyen başlıca etkenler B6 vitamini, B12 vitamini ve folat düzeyleri, MTHFR varyantları, ileri yaş ve tiroid bezinin az çalışmasıdır⁷. Bu nedenle yüksek bir değer bulunduğunda öncelikle araştırılan konu gen değil, vitamin eksiklikleridir; özellikle B12 eksikliği sık ve tedavi edilebilir bir nedendir. ACMG de bilgi vermesi açısından açlık homosistein ölçümünün genotipten daha yararlı olabileceğini belirtir¹.

Homosistein ölçümü de herkese gerekmez. ESHRE, tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan kadınlarda homosisteinin rutin ölçülmesini önermez⁷. Homosisteini vitaminlerle düşürmenin pıhtı ya da gebelik kaybı riskini azalttığına dair bir kanıt da bulunmamaktadır¹.

Gebelikte MTHFR: folik asit mi, "aktif folat" mı?

Gebelik öncesinde ve erken gebelikte folik asit kullanmak, bebekte beyin ve omurilik kapanma bozukluklarını (nöral tüp defektleri) önlemede etkinliği kanıtlanmış bir uygulamadır⁸. ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF) 2023 önerisinde, gebe kalmayı planlayan ya da gebe kalabilecek herkesin folik asit kullanmasını önerir⁸. ACMG'ye göre MTHFR sonucu, doğurganlık çağındaki kadınlara önerilen standart folik asit desteğini değiştirmez¹.

C677T varyantını iki kopya taşıyan kadınlarda bebekte nöral tüp defekti olasılığı ılımlı ölçüde (yaklaşık 1,6 kat) daha yüksektir¹. USPSTF de folat metabolizmasıyla ilgili gen değişikliklerini hekimle konuşulması gereken risk etkenleri arasında sayar⁸. Ancak bu kişiler için ayrı bir ürün ya da doz önermez; MTHFR'nin folik asit stratejilerini nasıl etkilediğini araştırma gereksinimi olarak belirtir⁸.

"Aktif folat" ya da "metilfolat" olarak tanıtılan ürünler, MTHFR enziminin yaptığı dönüşümü atlayan folat biçimleridir. Bu sayfa için incelenen kılavuzların hiçbiri, MTHFR sonucuna göre standart folik asit yerine bu ürünlerin kullanılmasını önermemektedir¹⁸. ESHRE ayrıca yüksek doz folik asidin, homosistein yüksekliği veya nöral tüp defekti riskini artıran bir durum yoksa tekrarlayan gebelik kaybında kullanılmamasını önerir⁷. Önceki gebelikte nöral tüp defekti, diyabet ya da epilepsi gibi özel durumlarda doz ve ürün seçimi hekimle yapılır.

Testi yaptırmış ve "homozigot" çıkmış kişi ne yapmalı?

Elinizde C677T homozigot sonucu varsa, ACMG'nin önerileri yol gösterici olabilir¹:

• Açlık homosistein düzeyi daha önce ölçülmediyse ölçülebilir. Düzey normalse pıhtı ya da gebelik kaybı riskinizin MTHFR nedeniyle arttığına dair kanıt yoktur.
• Homosistein yüksekse B12, folat ve tiroid gibi nedenler araştırılır.
• Bu sonuç doğum kontrol hapı kullanmanıza engel değildir.
• Folat düzeyinden etkilenen bazı ilaçlar (örneğin metotreksat) başlanacaksa, sonucu tedaviyi planlayan hekime bildirmeniz önerilir.
• Aile bireylerinizin bu sonuç nedeniyle test yaptırması gerekmez.

Multivitamin ya da gebelik vitamini kullanmak isteyenler için folik asit ve B12 zehirlenmesi nadirdir¹. Yüksek doz B6 vitamini ise sinir hasarına ve denge bozukluğuna yol açabildiği için gelişigüzel kullanılmamalıdır¹. Bu desteklerin MTHFR'ye bağlı bir riski azalttığı gösterilmemiştir¹.

Gereksiz heparin ve aspirin kullanımının riskleri

Bazı gebelere yalnızca MTHFR sonucu gerekçesiyle heparin iğnesi ya da aspirin önerilebilmektedir. Kanıtlar bu yaklaşımı desteklemez. ESHRE, nedeni açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybında heparin ve aspirinin canlı doğum oranını artırmadığını belirtir ve kullanılmamalarını güçlü biçimde önerir⁷. Kalıtsal trombofilisi olan kadınlarda bile pıhtı önleme amacı dışında bu tedaviler önerilmez; bu öneri MTHFR varyantlarını da kapsar⁷.

Gebelik kaybında aspirin ve heparinin yararı gösterilen durum ise laboratuvar ölçütlerini karşılayan antifosfolipid sendromu ve üç ya da daha fazla kayıptır⁷.

İngiliz Hematoloji Derneği de meta-analizlerin, gebelik komplikasyonlarında heparin ve aspirinin yararını gösteremediğini vurgular⁵. Yararı olmayan bir tedavinin yükü ise gerçektir. Heparin deri altına iğneyle uygulanır; gebelikte başlandığında aylarca her gün iğne yapılması gerekir. Bütün kan sulandırıcıların ortak riski kanamadır; ASH hesaplamalarında uzun süreli kan sulandırıcı kullanımı majör kanama riskini yaklaşık iki kat artırmaktadır⁴.

Testin bir başka zararı da etiketlenmedir. ASH kılavuzu, kadınların gereksiz yere "trombofili pozitif" olarak etiketlenmesini testin olası zararları arasında sayar⁴. Bu etiket, gebeliğin baştan sona kaygıyla geçirilmesine yol açabilir.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

MTHFR sonucu kendi başına hematoloji başvurusu gerektirmez. Aşağıdaki durumlarda ise hematolojik değerlendirme yararlı olabilir:

• pıhtı geçirdiyseniz ve pıhtının gerçek nedeni araştırılmadıysa,
• ailenizde antitrombin, protein C veya protein S eksikliği gibi yüksek riskli bir trombofili biliniyorsa,
• homosistein düzeyiniz belirgin yüksek bulunduysa ve nedeni açıklanamadıysa,
• tekrarlayan gebelik kaybı nedeniyle antifosfolipid antikorları pozitif çıktıysa.

MTHFR sonucuna dayanarak kan sulandırıcı kullanmanız önerildiyse, bu önerinin gerekçesini tedavinizi yürüten hekimle konuşmanız yararlıdır. Yukarıdaki durumlardan biri sizin için geçerliyse bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.