Lökosit Düşüklüğü ve Nötropeni

Lökosit düşüklüğü nedir? Normal değerler

Lökositler (beyaz küreler, akyuvarlar), vücudu mikroplara karşı savunan kan hücreleridir. Hemogram sonucunda WBC kısaltmasıyla gösterilir. Sağlıklı bir erişkinde litrede 4,5–10 milyar beyaz küre bulunur; bunların yaklaşık %60'ını nötrofiller oluşturur¹. Lökosit sayısının alt sınırın altına inmesine lökopeni ya da halk arasında beyaz küre düşüklüğü denir.

Beyaz kürelerin beş alt tipi vardır: nötrofil, lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofil. Bakteri ve mantarlara karşı savunmanın ön cephesinde nötrofiller bulunur. Bu yüzden toplam lökosit sayısından çok, mutlak nötrofil sayısı (ANC, hemogramda NEU#) önemlidir. Nötrofillerin azalmasına nötropeni denir; erişkinde sınır kaynağa göre 1.500 ya da 1.800/mm³ olarak alınır¹².

Referans aralıkları laboratuvardan laboratuvara ve kişinin kökenine göre değişebilir; kendi sonucunuzu raporunuzdaki aralıkla birlikte değerlendirin²³.

Nötropeninin dereceleri

Nötropeni, mutlak nötrofil sayısına göre derecelendirilir. Enfeksiyon riski sayı düştükçe artar. Nötrofil sayısı 1.000/mm³ ve üzerinde olduğunda enfeksiyona karşı genellikle yeterli koruma vardır².

Lökosit düşüklüğü neden olur?

Düşüklüğün süresi nedeni tahmin etmede yol göstericidir. Günler ya da haftalar içinde gelişen düşüklüğe akut, üç aydan uzun sürene kronik nötropeni denir. Erişkinde akut nötropeninin başlıca nedenleri ilaçlar ve toksik maddelerdir².

Sık ve çoğunlukla zararsız nedenler

Sık rastlanan nedenlerden biri geçici viral enfeksiyonlardır. Grip, COVID-19, Epstein-Barr virüsü (öpücük hastalığı), sitomegalovirüs, parvovirüs ve hepatit virüsleri birkaç gün ile birkaç hafta süren düşüklüğe yol açabilir; kontrol tahlilinde değerler çoğu zaman düzelir¹². Ağır bakteriyel enfeksiyonlar (sepsis) da kandaki nötrofil sayısını düşürebilir¹.

Bazı kişilerde nötrofil sayısı ömür boyu biraz düşük seyreder ama enfeksiyon eğilimi yoktur. Bunun iyi tanımlanmış bir örneği aşağıda anlatılan Duffy-null ilişkili düşük nötrofil sayısıdır. Ailede benzer düşüklüğün bulunması da bu tür kalıtsal ve zararsız bir durumu düşündürür².

İlaçlara bağlı nötropeni

Kemoterapi dışındaki ilaçların yaptığı ağır nötropeni nadirdir; yılda milyon kişide 2,4–15,4 vaka bildirilmiştir. Ancak ağır nötropeni ve agranülositoz vakalarının üçte ikisi ile dörtte üçünden ilaçlar sorumludur. Tablo genellikle ilaca başladıktan birkaç hafta ile birkaç ay sonra ortaya çıkar ve çoğu zaman boğaz ağrısı ya da ateşle fark edilir¹. Ölüm oranı eskiden %20'lere ulaşırken erken tanı ve tedaviyle yaklaşık %5'e inmiştir¹.

En sık sorumlu tutulan ilaç grupları şunlardır¹²:

• Ağrı kesici ve ateş düşürücü metamizol
• Tiroid bezinin aşırı çalışmasında kullanılan antitiroid ilaçlar (metimazol, propiltiyourasil); kullananların %0,2–0,5'inde
• Şizofreni tedavisinde kullanılan klozapin; kullananların yaklaşık %1'inde, çoğunlukla tedavinin başındaki 3 ayda
• Sülfasalazin, bazı antibiyotikler (trimetoprim-sülfametoksazol, beta-laktamlar) ve bazı sara (epilepsi) ilaçları
• Rituksimab gibi lenfoma ve romatizma tedavisinde kullanılan antikorlar; ilaçtan 4 hafta veya daha uzun süre sonra gelişen geç nötropeni yapabilir

Metamizol Türkiye'de yaygın kullanılan bir ağrı kesicidir.

Birinci basamak reçetelerini inceleyen bir Türkiye çalışmasında, 2010 yılında 32 ilden seçilen reçetelerde 1.270 iğne metamizol reçetesi saptanmıştır. Kullanım 2010–2018 arasında azalmış, ancak birinci basamakta yaygınlığını korumuştur⁴.

Avrupa İlaç Ajansı'nın 2024'te tamamladığı değerlendirmede ilacın yararlarının risklerinden ağır bastığı sonucuna varılmıştır; ürün bilgilerinde agranülositoz seyrek ya da çok seyrek bir yan etki olarak yer alır⁵. Aynı değerlendirmeye göre metamizolün yaptığı agranülositoz dozdan bağımsızdır. Tedavinin herhangi bir anında ya da ilaç bırakıldıktan kısa süre sonra, hatta ilacı daha önce sorunsuz kullanmış kişilerde de görülebilir⁵. Ajans, ateş, titreme, boğaz ağrısı ya da ağız, burun, genital bölgede ağrılı yaralar çıktığında ilacın bırakılmasını ve beklemeden kan sayımı yapılmasını önerir. Ateş düşürmek amacıyla metamizol ya da birlikte antibiyotik kullanılıyorsa bu belirtiler gözden kaçabilir. Daha önce metamizole ya da benzer ilaçlara bağlı agranülositoz geçirmiş veya kemik iliği sorunu olan kişilerde ilaç kullanılmaz⁵.

Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapi ilaçları ise kemik iliğini doğrudan baskıladığı için nötropeni beklenen bir yan etkidir. Bu durumda düşüşün zamanlaması tedavi ekibince önceden bilinir ve izlenir⁶.

Hematoloji dışı hastalıklar

• Otoimmün hastalıklar: sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit. Romatoid artrit, dalak büyümesi ve nötropeninin birlikteliğine Felty sendromu denir².
• Beslenme eksiklikleri: B12 vitamini, folik asit ve bakır eksikliği. B12 eksikliği kemik iliğinde kan hücresi yapımını azaltır¹².
• Dalak büyümesi: büyüyen dalak beyaz küreleri içinde tutarak kandaki sayıyı düşürebilir¹.
• Uzun süreli aşırı alkol kullanımı ve HIV enfeksiyonu¹.

Kan hastalıklarına bağlı nedenler

Kemik iliğinin yapım sorunu yaşadığı hastalıklarda lökosit düşüklüğüne çoğu zaman kansızlık ve trombosit düşüklüğü de eşlik eder. Bu tabloya pansitopeni denir. Aplastik anemi, miyelodisplastik sendrom ve bazı lösemi türleri bu grubun başlıca örnekleridir¹². Büyük granüler lenfositik (LGL) lösemi ise yavaş seyirli bir hastalıktır ve yalnızca nötropeniyle ortaya çıkabilir; tanısında kanda akım sitometri incelemesi önemlidir².

Başka bir neden bulunamayan ve üç aydan uzun süren düşüklüğe kronik idiyopatik nötropeni denir; çoğunlukla hafif seyirlidir ve kadınlarda daha sık görülür. Siklik nötropeni ise ELANE genindeki değişikliğe bağlı, genellikle 21 günde bir tekrarlayan düşüşlerle seyreden nadir kalıtsal bir hastalıktır². Çocukluk çağında başlayan doğumsal nötropeniler çocuk hematoloğunun alanındadır.

Duffy-null ilişkili düşük nötrofil sayısı

Eskiden "benign etnik nötropeni" olarak adlandırılan bu durum, alyuvarların yüzeyinde Duffy antijeni bulunmamasıyla ilişkilidir. Sahra altı Afrika kökenli kişilerin %80–100'ünde, Arap kökenli kişilerin %50–70'inde görülür; Avrupa kökenlilerde ise çok nadirdir². ABD'de yapılan bir çalışmada Duffy-null kişiler için nötrofil referans aralığı 1.210–5.390/mm³ bulunmuştur; standart aralık kullanıldığında bu kişilerin bir bölümü gereksiz yere hasta sanılabilir⁷. Duffy-null ilişkili düşüklük enfeksiyon riskini artırmaz ve tedavi gerektirmez; tanıda alyuvarlarda Fy(a−b−) fenotipine bakılabilir².

Hangi durumlarda tehlikelidir?

Lökosit düşüklüğünün tehlikesi, sayının ne kadar düştüğüne, ne kadar hızlı düştüğüne ve eşlik eden bulgulara bağlıdır. Aşağıdaki özellikler düşüklüğün daha dikkatli ve hızlı değerlendirilmesini gerektirir:

• Mutlak nötrofil sayısının 500/mm³'ün altında olması
• Hemoglobin veya trombositin de düşük olması
• Periferik yaymada blast (olgunlaşmamış hücre) görülmesi
• Tekrarlayan ağız yaraları, diş eti iltihabı, zatürre veya deri apseleri
• Açıklanamayan kilo kaybı, gece terlemesi, lenf bezi ya da dalak büyümesi
• Yeni başlanmış bir ilaçla birlikte ateş ve boğaz ağrısı

Ateşli nötropeni: acil durum

Ateşli (febril) nötropeni, nötrofil sayısı 500/mm³'ün altındayken ya da bu düzeye inmesi beklenirken ağızdan ölçülen ateşin 38,3 °C'yi geçmesi veya iki saat boyunca 38 °C'nin üzerinde kalmasıdır. ESMO kılavuzuna göre kemoterapi alan her 1.000 hastadan yaklaşık 8'inde görülür; hastaların %20–30'unda hastanede tedavi gerektiren komplikasyonlar gelişir ve hastane içi ölüm oranı yaklaşık %10'dur⁸. Bağışıklık zayıf olduğu için iltihap belirtileri silik kalır ve ipucu yalnızca ateş olabilir. Bu tablo, hızla geniş etkili antibiyotik başlanması gereken tıbbi bir acildir².

Lenfosit düşüklüğü

Lenfositler, virüslere ve bazı bakterilere karşı savaşan, aşı ve enfeksiyonlardan sonra bağışıklık belleği oluşturan beyaz kürelerdir.

NHLBI'ye göre erişkinde lenfosit sayısı genellikle 1.000–4.800/mm³ arasındadır ve 1.500/mm³'ün altındaki değerlerde lenfopeniden (lenfosit düşüklüğü) söz edilebilir³. Dünya genelinde en sık neden yetersiz beslenmedir; enfeksiyonlar arasında HIV en önemli nedendir. COVID-19 gibi viral enfeksiyonlar, tüberküloz, kortizon ve bağışıklığı baskılayan ilaçlar, otoimmün hastalıklar ve bazı kan hastalıkları da lenfosit sayısını düşürür³. Hafif lenfopeni çoğu zaman belirti vermez ve nedeni düzeldiğinde genellikle iyileşir³.

Hangi tetkikler yapılır?

Başlangıçta, sonucun gerçek olup olmadığını görmek için hemogramın tekrarlanması ve kan yaymasının uzman gözüyle incelenmesidir. Ardından öykü ve muayene bulgularına göre aşağıdaki testler istenir²:

Kemik iliği incelemesi, mümkünse büyüme faktörü (G-CSF) tedavisine başlamadan önce yapılmalıdır. Sabit seyirli, hafif kronik nötropenide ise çoğu zaman gerekmez².

Hangi doktora gidilir, ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Rutin tahlilde hafif lökosit düşüklüğü saptandığında başlangıç değerlendirmesi aile hekimi ya da iç hastalıkları uzmanı tarafından yapılabilir. Yakın zamanda geçirilmiş bir enfeksiyon veya yeni başlanmış bir ilaç varsa, birkaç hafta sonra tahlilin tekrarlanması çoğu zaman yeterlidir.

Hematoloji değerlendirmesi şu durumlarda gerekir²:

• Mutlak nötrofil sayısının 1.000/mm³'ün altında olması
• Düşüklüğün tekrarlanan tahlillerde birkaç haftadan uzun sürmesi
• Hemoglobin ya da trombosit değerlerinin de bozuk olması
• Yaymada blast veya anormal hücre görülmesi
• Sık ya da ağır enfeksiyon geçirilmesi, dalak veya lenf bezi büyümesi

Ateşle birlikte ağır nötropeni ise poliklinik beklenmeden acil serviste değerlendirilmelidir. Bu durumlardan biri sizde varsa bir hekime, gerektiğinde bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.

Tedavi (nedene yönelik)

Lökosit düşüklüğünün herkese uyan bir tedavisi yoktur; tedavi nedene göre belirlenir. Viral enfeksiyondan sonra gelişen hafif düşüklükte izlem yeterlidir. Beslenme eksikliği varsa eksik vitamin ya da mineral yerine konur. Otoimmün hastalık veya kemik iliği hastalığı saptanırsa o hastalığın tedavisi uygulanır.

İlaca bağlı ağır nötropenide en önemli adım sorumlu ilacın bırakılmasıdır. İlaç kesildikten sonra nötrofil sayısı ortalama 9 günde düzelir¹. Aynı ilaç bir daha kullanılmamalıdır.

Uzayan ya da çok ağır nötropenide, kemik iliğinden nötrofil yapımını uyaran G-CSF (granülosit koloni uyarıcı faktör) iğneleri kullanılabilir; ilaçla ilişkili nötropenide yararı tartışmalıdır¹. G-CSF'nin yan etkileri arasında kemik ve kas ağrısı en sık olanıdır².

Duffy-null ilişkili düşüklükte ve enfeksiyon geçirmeyen hafif kronik nötropenide tedavi gerekmez. Bu kişilerin tahlil sonuçlarının yorumlanmasında aşırı tetkik ve gereksiz tedavi değişikliklerinden kaçınılır²⁷.

Enfeksiyondan korunma önerileri

Nötrofil sayınız belirgin düşükse günlük yaşamda birkaç önlem enfeksiyon riskini azaltır⁶:

• Ellerinizi özellikle yemekten önce ve tuvaletten sonra sabun ve suyla sık yıkayın.
• Ağız ve diş bakımına özen gösterin; ağız yaralarını her gün kontrol edin.
• Kalabalık ortamlardan ve soğuk algınlığı ya da grip belirtisi olan kişilerden uzak durun.
• Et, balık ve yumurtayı iyi pişirin; sıcak yiyecekleri sıcak, soğuk yiyecekleri soğuk saklayın.
• Ateş düşürücü ya da ağrı kesici almadan önce tedavi ekibinize danışın, çünkü bu ilaçlar ateşi gizleyebilir.

Aşılama planı altta yatan hastalığa ve aldığınız tedaviye göre hekiminizle birlikte yapılır.