Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBHL)

Diffüz büyük B hücreli lenfoma nedir?

Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), non-Hodgkin lenfoma grubunun en sık görülen ve hızlı seyirli bir lenfoma türüdür¹. Adındaki "diffüz" sözcüğü, büyük B lenfositlerinin lenf bezinin olağan düzenini bozacak şekilde her yere yayılarak çoğaldığını anlatır. Uluslararası literatürde DLBCL kısaltmasıyla geçer. Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. baskı sınıflaması (WHO-HAEM5), bu hastalığı ve yakın akrabalarını "büyük B hücreli lenfomalar" ailesi altında toplar².

Vücutta ne olur?

B lenfositleri, lenf bezindeki germinal merkez adı verilen bölgelerde olgunlaşır ve antikor üretmeye hazırlanır. DBBHL, bu süreçte genetik hasar biriktiren bir B hücresinin denetimsiz çoğalmasıyla gelişir. Hücrenin hangi olgunlaşma aşamasından köken aldığına göre iki ana grup tanımlanır: germinal merkez B hücresi benzeri (GCB) ve aktive B hücresi benzeri (ABC) DBBHL³. Patoloji raporunda bu bilginin yer alması önerilir³.

Ancak immünohistokimya ile yapılan sınıflama hastaların %30'una kadarında yanılabildiği için, bazı ilaçlara erişimin yalnızca bu bilgiye dayanarak kısıtlanması önerilmez³.

Ne kadar sık görülür?

Büyük B hücreli lenfomalar erişkin lenfomalarının yaklaşık üçte birini oluşturur; Avrupa'da yılda yaklaşık 28.000 kişiye tanı konur. Hastalık erkeklerde daha sıktır ve yaşla birlikte artar³. ABD kayıtlarında tanı anındaki ortanca yaş 67'dir⁴. Sağlık Bakanlığı istatistikleri non-Hodgkin lenfomayı alt tiplere ayırmadan verir; 2022'de Türkiye'de toplam 5.591 kişiye non-Hodgkin lenfoma tanısı konmuştur⁵.

Alt tipler

DBBHL ailesi biyolojik olarak türdeş bir hastalık değildir. Tedavi seçimini etkileyen başlıca alt tipler şunlardır:

Tablo WHO-HAEM5 adlandırmasını izler²; açıklamalar Avrupa kılavuzuna dayanır³. Uluslararası Konsensüs Sınıflaması'nda (ICC 2022) "double-hit" hastalık "MYC ve BCL2 yer değiştirmeli yüksek dereceli B hücreli lenfoma" olarak adlandırılır³. Beyin lenfoması ise ICC'de ayrı bir hastalık olarak yer alır⁶. Hücrelerin hem MYC hem BCL2 proteinini fazla taşıdığı "double-expressor" durum, kötü seyirle ilişkilidir; ancak ayrı bir hastalık sayılmaz ve buna özgü bir tedavi önerilmez³.

Transforme lenfoma

Foliküler lenfoma ve kronik lenfositik lösemi gibi yavaş seyirli B hücreli lenfomalar zamanla büyük B hücreli lenfomaya dönüşebilir. WHO-HAEM5 bu durumu "yavaş seyirli B hücreli lenfomaların transformasyonu" başlığında ayrıca sınıflar². Önceden tedavi almamış ya da yavaş seyirli lenfoması bilinmeyen hastalarda dönüşmüş hastalık, çoğunlukla yeni tanı DBBHL gibi tedavi edilir³.

Nedenleri ve risk faktörleri

DBBHL hastalarının çoğunda belirgin bir neden bulunamaz. Avrupa Hematoloji Derneği kılavuzunda riski artırdığı gösterilen durumlar şunlardır³:

• Doğuştan bağışıklık yetmezlikleri, HIV enfeksiyonu ve organ nakli sonrası bağışıklık baskılayıcı tedavi
• Otoimmün hastalıklar; örneğin romatoid artrit, lupus ya da Sjögren sendromu
• Viral enfeksiyonlar: HIV, hepatit B ve C, Epstein-Barr virüsü (EBV), Kaposi sarkomu herpes virüsü (HHV-8)
• Ailede non-Hodgkin lenfoma öyküsü
• Genç erişkinlikte obezite
• Trikloretilen, benzen, bazı tarım ilaçları ve yabani ot ilaçları gibi kimyasallara uzun süreli maruziyet

Bu etkenlerin çoğu riski yaklaşık 1,5–2,5 kat artırır³. Bunları taşıyan kişilerin büyük çoğunluğunda lenfoma gelişmez.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

DBBHL çoğunlukla boyunda, koltuk altında, kasıkta ya da karın içinde haftalar içinde büyüyen lenf bezleriyle fark edilir. Hastalık dalak, karaciğer, kemik iliği ve diğer organları da tutabilir; ateş, geceleri yoğun terleme ve istemsiz kilo kaybı (B semptomları) sık görülür¹. Tutulan organa göre karın ağrısı, kemik ağrısı ya da göğüs ortasındaki kitleye bağlı öksürük ve nefes darlığı ortaya çıkabilir¹. Beyin tutulumunda baş ağrısı, kol-bacakta güçsüzlük, kişilik değişikliği ya da nöbet görülebilir⁶.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Biyopsi

Tercih edilen yöntem, büyümüş lenf bezinin cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Cerrahi uygun değilse kalın iğne ya da endoskopi sırasında alınan doku örnekleri kabul edilebilir³. Örnek, tüm immünohistokimya ve moleküler testlerin yapılabildiği deneyimli bir hematopatoloji laboratuvarında incelenmelidir³.

Genetik ve moleküler testler

Tanı anında FISH yöntemiyle önce MYC geninde yer değiştirme araştırılır. MYC yer değiştirmesi varsa BCL2 ve BCL6 genleri de incelenir; bu sonuç "double-hit" hastalığı ayırt eder ve tedavi yoğunluğunu etkiler³. TP53 mutasyonları ve yeni geliştirilen moleküler alt gruplar henüz günlük pratikte tedavi seçimini belirlemez. Kanda dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA) ise henüz klinik araştırma aşamasında olan, günlük pratikte standart olmayan bir izlem aracıdır³.

Kan testleri ve diğer başlangıç tetkikleri

Laktat dehidrogenaz (LDH), albümin ve immünoglobulin düzeyleri ölçülür; hepatit B, hepatit C ve HIV testleri yapılır³. Doksorubisin gibi kalbi etkileyebilecek ilaçlar, CAR-T ya da bispesifik antikor öncesinde EKG ve tansiyon ölçümü, yaşlı hastalarda ve risk etkeni olanlarda ekokardiyografi önerilir³.

Görüntüleme

Evreleme için tercih edilen yöntem PET-BT'dir. PET-BT kemik iliği tutulumunu biyopsiden daha iyi gösterdiği için kemik iliği biyopsisi yalnızca sonucun tedaviyi değiştireceği seçilmiş durumlarda yapılır³. Beyin-omurilik tutulumu riski yüksek hastalarda tanıdan sonra mümkün olan en kısa sürede beyin MR'ı ve beyin-omurilik sıvısı incelemesi yapılır³.

Evreleme ve risk sınıflaması

Evreleme ve IPI

Evre, Lugano sınıflamasına göre PET-BT ile belirlenir; ABD kayıtlarında hastaların %40'ı evre IV'te tanı alır⁴. DBBHL'de tedavi planının temel aracı ise Uluslararası Prognostik İndeks'tir (IPI). Avrupa kılavuzu IPI'nin tedavi öncesinde mutlaka hesaplanmasını önerir³.

60 yaş ve altındaki hastalarda yaş ve organ sayısı çıkarılarak hesaplanan "yaşa göre düzeltilmiş IPI" de kullanılır³. En büyük kitlenin 7,5 cm ve üzerinde olması "büyük kitle" kabul edilir; PET-BT ile ölçülen toplam metabolik tümör hacmi de giderek daha fazla kullanılan bir risk ölçütüdür³.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi; evreye, IPI puanına, yaşa ve genel duruma, kalp işlevine, MYC/BCL2 durumuna ve beyin-omurilik tutulumu riskine göre planlanır³. 80 yaş ve üstündeki ya da daha genç olup genel durumu zayıf hastalarda, tedavi öncesinde geriatrik değerlendirme yapılması önerilir³. Tedavi seçenekleri ve beklenen yarar-zararlar hastayla açıkça paylaşılır; hastanın tercihleri karar sürecinin parçasıdır³.

Birinci basamak tedavi

DBBHL tedavisinin temeli, anti-CD20 antikor rituksimabın kemoterapiyle birlikte verildiği kemoimmünoterapidir. En bilinen rejim R-CHOP'tur: rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon. Pola-R-CHP'de ise vinkristinin yerini CD79b'ye yönelik antikor-ilaç konjugatı polatuzumab vedotin alır³.

Tablodaki öneriler Avrupa Hematoloji Derneği'nin 2025 kılavuzuna dayanır³.

Pola-R-CHP'nin yerini belirleyen POLARIX çalışmasında, orta ve yüksek riskli hastalarda 2 yıllık ilerlemesiz sağkalım pola-R-CHP ile %76,7, R-CHOP ile %70,2 bulunmuştur³. 2025'te yayımlanan 5 yıllık sonuçlarda bu fark sürmüştür: ilerlemesiz sağkalım %64,9'a karşı %59,1'dir⁷. Genel sağkalımda pola-R-CHP lehine bir eğilim görülmüş, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Aktive B hücresi tipinde ve IPI puanı 3–5 olan hastalarda yarar daha belirgin bulunmuştur⁷.

Birinci basamakta yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin sağkalıma katkısı gösterilmemiştir. R-CHOP'un iki haftada bir verilmesi de üç haftalık uygulamaya üstün bulunmamıştır³. Radyoterapi, tedavi sonunda PET-BT'de yalnızca bir bölgede aktif hastalık kalmışsa düşünülür³. Bu ilaçların ülkemizde ruhsat ve geri ödeme koşulları değişebildiği için erişim durumu değişkenlik gösterebilir.

Merkezi sinir sistemine yayılım riski (CNS-IPI) ve profilaksi

DBBHL'nin beyin ve omuriliğe yayılması seyrek, ancak ciddi bir sorundur. Riski tahmin etmek için IPI'ye böbrek ve/veya böbreküstü bezi tutulumunun eklendiği CNS-IPI puanı kullanılır³. Testis, meme, omurilik zarının dışı (epidural alan) ve göz çukuru tutulumu da riski artıran bölgeler arasındadır³.

Yüksek riskli hastalarda gizli tutulumu yakalamak için beyin MR'ı ve beyin-omurilik sıvısında hücre incelemesi önerilir³. Koruyucu tedavinin değeri tartışmalıdır. Belden iğneyle ilaç verilmesi yeterli etkinlik göstermediği için önerilmez. Yüksek riskli ve tedaviye tam yanıt veren hastalarda damardan yüksek doz metotreksat düşünülebilir; ancak bu yaklaşımı destekleyen kanıtlar sınırlıdır³.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Enfeksiyonlar, kemoimmünoterapi sırasında hastalığın ve ölümün önemli nedenlerindendir. Kür amaçlı tedavi alan hastalarda, özellikle 60 yaşın üzerinde, beyaz küre yapımını destekleyen ilaçlar ve antimikrobiyal profilaksi düşünülmelidir³. Tedavi öncesinde genel durumu bozuk hastalarda kısa bir kortikosteroid ön tedavisi, sonraki kemoterapinin daha iyi tolere edilmesini sağlar³.

Doksorubisin kalp kasını etkileyebileceği için kalp işlevi izlenir. Kortikosteroid kullanımı ve hastalığın kemik tutulumu nedeniyle kemik erimesi riski değerlendirilir ve gerekirse D vitamini ve kemik koruyucu ilaçlar başlanır³. Bispesifik antikorlar ve CAR-T hücre tedavisinde sitokin salınım sendromu adı verilen ateşli bir bağışıklık tepkisi görülebilir; STARGLO çalışmasında bispesifik antikor alanların %44'ünde gelişmiş ve çoğunlukla hafif seyretmiştir⁸. CAR-T hücre tedavisine özgü, sinir sistemini etkileyen yan etkiler dahil diğer riskler CAR-T hücre tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

Tedavi sonu PET-BT değerlendirmesi

Tedavi bitiminde PET-BT çekilir ve Deauville ölçeğine göre yorumlanır; 1–3 puan tam metabolik yanıt kabul edilir³. Negatif sonuç, hastalığın gerçekten ortadan kalktığını %90'ın üzerinde doğrulukla gösterir. Pozitif sonuçların ise yaklaşık %40'ı yanlış alarmdır. Bu nedenle aktif görünen bir odak kalırsa tedavi değiştirilmeden önce biyopsi ya da kontrol PET-BT önerilir³.

Tedavinin ortasında, 2–4 kür sonrasında yapılan ara PET-BT tedaviye duyarlılığı erken gösterir ve bazı hastalarda tedavinin kısaltılmasına olanak verir³.

Nüks ve dirençli hastalık

Hastaların yaklaşık %30–40'ında hastalık birinci basamak tedaviye yanıt vermez ya da yanıttan sonra geri döner³. Tedavi bitiminden sonraki 12 ay içinde geri dönüş "erken", daha sonraki geri dönüş "geç" nüks kabul edilir. Nüks mümkünse biyopsiyle doğrulanır. Böylece başka bir hastalık dışlanır ve yeni tedavilerin hedefi olan CD19, CD20 gibi proteinlerin varlığı gösterilir³.

Tablo Avrupa Hematoloji Derneği'nin 2025 önerilerine dayanır³. Erken nükste CAR-T hücre tedavisi standart tedaviyle karşılaştırıldığında, aksikabtajen siloleusel ile 2 yıllık olaysız sağkalım %41'e karşı %16, 4 yıllık genel sağkalım %55'e karşı %46 bulunmuştur³. Genel durumu belirgin bozuk, tümör yükü çok büyük ya da LDH'si hızla yükselen hastalarda CAR-T'nin yararı azalır. Hücrelerin üretimi sırasında hastalığı kontrol etmek için çoğu hastaya köprü tedavisi verilir³.

Geç nükste otolog kök hücre nakli ile uzun süreli hastalıksız yaşam oranı yaklaşık %40'tır; erken nüks ya da dirençli hastalıkta bu oran %15–20'nin altına düşer³.

Nakle uygun olmayan hastalarda yapılan STARGLO çalışmasında, glofitamab ile gemsitabin-oksaliplatin kombinasyonu ortanca genel sağkalımı 12,9 aydan 25,5 aya uzatmıştır⁸.

Bispesifik antikorlar, çok sayıda tedavi almış hastalarda da yaklaşık %40 oranında tam yanıt sağlamaktadır³. Bu tedavilerin işleyişi akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır. CAR-T ve kök hücre nakli yalnızca yetkilendirilmiş merkezlerde uygulanır; ülkemizde bu tedavilere erişim koşulları değişkenlik gösterebilir.

Primer merkezi sinir sistemi (beyin) lenfoması ve testis lenfoması

Beyin lenfoması

Primer merkezi sinir sistemi lenfoması, hastalığın yalnızca beyin, omurilik, beyin-omurilik sıvısı ya da gözle sınırlı olduğu büyük B hücreli lenfomadır⁶. Beyinde ve omurilikte başlayan tümörlerin yaklaşık %2'sini oluşturur; tanı anındaki ortanca yaş 68'dir. Hastalar sıklıkla kol ya da bacakta güçsüzlük, denge kaybı, kişilik değişikliği, baş ağrısı ya da nöbetle başvurur⁶. Hastaların %15–20'sinde göz de tutulur; bulanık görme ya da gözün önünde uçuşan cisimler fark edilebilir⁶.

Tanı kontrastlı MR ve stereotaktik biyopsiyle konur. Kortizon tümör hücrelerini hızla küçültüp biyopsi sonucunu bozabileceği için, mümkünse biyopsiden önce verilmez⁶.

R-CHOP gibi standart rejimler beyne yeterince geçmediğinden tedavi, yüksek doz metotreksat temelli kombinasyonlarla yapılır. Uygun hastalarda tedavi, tiotepa içeren yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakliyle pekiştirilir⁶. Tüm beyne radyoterapi, uzun dönem düşünme becerileri üzerindeki etkileri nedeniyle daha seçilmiş durumlarda kullanılır⁶.

Testis lenfoması

Primer testis büyük B hücreli lenfoması, non-Hodgkin lenfomaların %2'sinden azını oluşturur ve çoğunlukla erken evrede yakalanır³. Bu hastalıkta karşı testiste ve beyinde nüks riski yüksektir. Bu nedenle kemoimmünoterapiye beyin-omurilik koruyucu tedavi ve karşı testise radyoterapi eklenir³. Bu yaklaşımla yürütülen bir çalışmada 5 yıllık ilerlemesiz sağkalım %74, genel sağkalım %85 bulunmuş ve karşı testiste nüks görülmemiştir³.

Seyir ve yaşam beklentisi

ABD'nin SEER kayıtlarına göre 2016–2022 arasında DBBHL tanısı alan hastalarda 5 yıllık göreli sağkalım %64,8'dir⁴.

Bu oranlar ortanca yaşı 67 olan ve farklı tedaviler almış geniş bir topluluğu yansıtır⁴. Hastaların çoğu birinci basamak tedaviyle iyileşir. Tanıdan sonraki 2 yılı hastalığı ilerlemeden ya da geri dönmeden geçiren hastaların sağkalımı, genel nüfustakiyle benzer hâle gelir; tedaviden sonra 5 yıl nükssüz geçirenler iyileşmiş kabul edilebilir³. Kişisel beklenti; yaşa, IPI puanına, genetik özelliklere ve tedaviye yanıta göre değişir.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Tedavinin bitiminden sonraki en az 2 yıl boyunca düzenli muayene ve kan sayımı önerilir. Belirti yokken rutin BT ya da PET-BT taraması yararlı bulunmadığı için önerilmez; yalnızca CAR-T'ye aday olabilecek yüksek riskli hastalarda tedavi bitiminden 6–12 ay sonra bir PET-BT düşünülebilir³.

Kalp sağlığı takibi uzun dönemde de sürer. Tedavi bitiminden 1 yıl sonra EKG, kan yağları, HbA1c ve ekokardiyografiyi içeren bir kardiyoloji değerlendirmesi önerilir; yüksek doz doksorubisin alanlarda ekokardiyografi 3. ve 5. yılda, sonra 5 yılda bir tekrarlanır³. Göğüs bölgesine radyoterapi alan genç kadınlarda meme taraması radyoterapiden 8 yıl sonra başlar. Boyuna radyoterapi alanlarda tiroit hormonları 1., 2. ve 5. yıllarda kontrol edilir³.

Bağışıklık sistemi tedaviden sonra uzun süre zayıf kalabildiği için aşıların planlanması ve gerekirse koruyucu ilaç kullanımı önemlidir³. Yorgunluk, uyuşma, kaygı ve hastalığın geri dönme korkusu sık görülür. Düzenli fiziksel aktivite, dengeli beslenme ve gerektiğinde psikolojik destek iyileşmeyi kolaylaştırır³.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumların nedeni mutlaka araştırılmalıdır¹:

• Boyunda, koltuk altında ya da kasıkta birkaç hafta içinde büyüyen lenf bezi
• Nedeni açıklanamayan ateş, gece terlemesi ya da hızlı kilo kaybı
• Foliküler lenfoma ya da KLL tanısıyla izlenirken bir lenf bezinin hızla büyümesi ya da yeni genel belirtiler
• DBBHL tedavisi sonrası izlemde yeni bir şişlik, ağrı ya da genel belirti

Bu yakınmalar için önce aile hekiminize ya da bir iç hastalıkları uzmanına danışabilirsiniz. Bu belirtileriniz varsa bir hekime ya da hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.