Trombofili ve Trombofili Paneli

Trombofili nedir?

Kanın iki görevi vardır: damar yaralandığında hızla pıhtılaşmak, damar sağlamken akışkan kalmak. Bu dengeyi pıhtı oluşturan pıhtılaşma faktörleri ile pıhtının gereğinden fazla büyümesini engelleyen doğal fren proteinleri birlikte kurar. Trombofili, dengenin pıhtılaşma yönüne kaydığı durumların genel adıdır¹.

Trombofilinin başlıca sonucu, toplardamarlarda pıhtı oluşma riskinin artmasıdır. Bu pıhtı çoğunlukla bacağın derin toplardamarlarında görülür ve derin ven trombozu adını alır. Pıhtının kopup akciğere gitmesine pulmoner emboli denir; ikisinin ortak adı venöz tromboembolizmdir².

Trombofili kendi başına bir hastalık değil, bir yatkınlıktır. Kalıtsal yatkınlığı olan kişilerde geçirilen pıhtıların yaklaşık yarısı, ameliyat veya hareketsizlik gibi geçici bir tetikleyiciyle birlikte ortaya çıkar³.

Ne kadar sık görülür?

ASH'nin 2023 kılavuzu için derlenen çalışmalarda, genel toplumda herhangi bir kalıtsal trombofili bulunma sıklığı ortanca %6,85 olarak hesaplanmıştır¹. Oysa toplardamar pıhtısı her yıl yaklaşık 1000 kişiden birinde görülür². Bu iki sayı yan yana konduğunda, taşıyıcıların çoğunun pıhtı geçirmeden yaşadığı anlaşılır.

Pıhtı geçirmiş kişilerde bu oran belirgin yükselir. Aynı derlemede pıhtı geçirenlerin yaklaşık %28'inde kalıtsal bir trombofili, yaklaşık %10'unda antifosfolipid antikorları saptanmıştır¹.

Sıklık topluma göre değişir. Faktör V Leiden, Avrupa kökenli kişilerin yaklaşık %5'inde bulunurken Sahra altı Afrika ve Doğu Asya'da çok nadirdir³. Türkiye'deki çalışmalar ve oranlar faktör 5 Leiden mutasyonu sayfasında ayrıca ele alınmıştır.

Trombofili türleri ve risk düzeyleri

Kılavuzlar trombofilileri iki eksende sınıflar: kalıtsal mı edinsel mi olduğu ve pıhtı riskini ne kadar artırdığı. ASH 2023 kılavuzu heterozigot faktör V Leiden ile protrombin mutasyonunu "düşük riskli", antitrombin, protein C ve protein S eksikliklerini "yüksek riskli" trombofili olarak ayırır¹. Aşağıdaki tablo bu ayrımı gösterir.

Kalıtsal trombofili türleri nelerdir?

Faktör V Leiden

Faktör V Leiden, Avrupa kökenli toplumlarda en sık rastlanan kalıtsal trombofilidir³. Bu değişiklik, pıhtılaşma faktörü V'in üzerindeki bir kesim noktasını ortadan kaldırır. Sonuçta doğal fren sisteminin parçası olan aktive protein C, faktör V'i zamanında durduramaz³.

Bir kopya taşıyanlarda risk artışı ılımlıdır, iki kopya taşıyanlarda daha belirgindir. Heterozigot ve homozigot farkı, gebelik kararları ve pıhtı sonrası tedavi süresi faktör V Leiden sayfasında ayrıntılı anlatılmıştır.

Protrombin G20210A mutasyonu

Protrombin (faktör II), pıhtılaşma zincirinin temel proteinlerinden biridir. G20210A değişikliği genin düzenleyici bölgesinde yer alır ve kandaki protrombin miktarını artırır³. Klinik önemi faktör V Leiden'e benzer; ASH kılavuzu ikisini aynı düşük riskli grupta değerlendirir¹.

Bu değişikliğin ayrı bir sayfası yoktur. Faktör V Leiden ile birlikte taşınması ise riski yükseltir ve gebelikte ayrıca ele alınır⁴.

Protein C, protein S ve antitrombin eksiklikleri

Bu üç protein pıhtılaşmanın doğal frenleridir. Eksiklikleri nadirdir, ancak taşıyan kişi için risk daha yüksektir. Antitrombin eksikliğinde pıhtı riski yaklaşık 15 kat, protein C veya protein S eksikliğinde 5–7 kat artar³.

Bu eksiklikler ilk aşamada gen testiyle değil, kanda proteinin miktarı ya da etkinliği ölçülerek araştırılır; gen testi yalnızca sonucun tedaviyi etkileyeceği durumlarda eklenir³. Ölçüm sonucu pek çok geçici durumdan etkilenir: varfarin kullanımı, K vitamini eksikliği, karaciğer hastalığı, ağır enfeksiyon, yakın zamanda geçirilmiş pıhtı, gebelik ve östrojen içeren ilaçlar bunlar arasındadır³. Bu yüzden bir kez ölçülen düşük değer kalıtsal eksiklik tanısı için yeterli sayılmaz; ölçüm uygun koşulda tekrarlanır.

MTHFR neden trombofili sayılmaz?

MTHFR geni, folat (folik asit) metabolizmasında görev alan bir enzimin yapım bilgisini taşır. Bu gendeki C677T ve A1298C varyantları toplumda çok yaygındır. ASH 2023 kılavuzu, bu varyantların venöz pıhtı ile ilişkili olmadığının gösterildiğini belirtir ve trombofili paneli kapsamında değerlendirmez¹. İngiliz Hematoloji Derneği de pıhtıyla klinik bağlantısı kanıtlanmamış MTHFR testini önermez³.

Sonucunuzda "MTHFR homozigot" yazması sizde trombofili olduğu anlamına gelmez; konu MTHFR mutasyonu sayfasında açıklanmıştır.

Edinsel trombofililer ve diğer risk faktörleri

Edinsel trombofililerin en önemlisi antifosfolipid sendromu: bağışıklık sisteminin antifosfolipid antikorları ürettiği bu hastalık, hem toplardamar hem atardamar pıhtısına, ayrıca gebelik komplikasyonlarına yol açabilir¹. Tanı için antikorların en az 12 hafta arayla iki kez pozitif bulunması gerekir³.

Bazı kan hastalıkları da pıhtı eğilimi yaratır. Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklar ile PNH hastalığı, karın içi ya da beyin toplardamarlarında görülen alışılmadık pıhtıların arkasında bulunabilir³. Böyle bir pıhtıda kan sayımı, JAK2 gibi gen testleri ve gerekirse PNH testi de değerlendirilir³.

Kan hastalığı dışındaki edinsel risk faktörleri daha yaygındır. Türk Hematoloji Derneği'nin hasta kılavuzunda bu etkenler şöyle sıralanır²:

• gebelik ve doğum sonrası dönem,
• fazla kilo, ileri yaş ve sigara,
• kanser, kalp yetmezliği ve nefrotik sendrom gibi hastalıklar,
• doğum kontrol hapı ve bazı kanser ilaçları gibi tedaviler,
• ameliyat, özellikle kalça ve diz ameliyatları ile ağır yaralanmalar,
• uzun yatak istirahati ve uzun süreli yolculuklar.

Bu etkenler kalıtsal bir yatkınlıkla birleştiğinde pıhtı riski daha da yükselir³.

Trombofili belirti verir mi?

Trombofili, pıhtı oluşana kadar herhangi bir yakınmaya yol açmaz. Belirtiler pıhtının yerine bağlıdır. Bacağın derin toplardamarındaki pıhtı genellikle bir bacakta şişlik, ağrı, ısı artışı ve kızarıklıkla kendini gösterir²⁵.

Bu belirtiler akciğere pıhtı atmasını (pulmoner emboli) düşündürür ve acil değerlendirme gerektirir⁵.

Trombofili paneli nedir, neleri içerir?

Trombofili paneli, pıhtı eğilimiyle ilişkili birkaç testin aynı anda istenmesidir. Sabit bir içeriği yoktur ve laboratuvarlar arasında farklılık gösterir. Kılavuzların pıhtı riskiyle tutarlı biçimde ilişkili bulduğu testler aşağıdadır¹³.

Bazı laboratuvarlar panele, pıhtı riskiyle ilişkisi gösterilmemiş ya da net olmayan testler de ekler. MTHFR varyantları, PAI-1 4G/5G polimorfizmi ve faktör VIII, IX, XI düzeyleri bunlara örnektir¹. Bu testlerin "anormal" çıkması gereksiz kaygıya ve gereksiz ilaç kullanımına yol açabilir⁸.

Test için doğru zaman

Zamanlama, sonucun güvenilirliğini belirler. İngiliz Hematoloji Derneği, protein C, protein S ve antitrombin ölçümünün akut pıhtıdan sonra en az 3 aylık kan sulandırıcı tedavisi tamamlanmadan yapılmamasını önerir³. NICE de kan sulandırıcı kullanmaya devam eden kişilere kalıtsal trombofili testi yapılmamasını ister⁷.

Gebelik de ölçümleri değiştirir. Gebelik kaybından sonra kalıtsal trombofili araştırılacaksa en az 6 hafta beklenmesi önerilir⁶. Antifosfolipid antikorları için de gebeliğin bitiminden en az 6 hafta sonra test yapılması ve pozitif sonucun 12 hafta sonra doğrulanması gerekir³.

Trombofili testi kimlere yapılmalı, kimlere yapılmamalı?

ASH'nin 2023 kılavuzu bu soruyu 23 öneriyle yanıtlar. Önerilerin neredeyse tamamı, modellemeye dayalı ve güvenilirliği çok düşük kanıtla verilmiştir¹. Temel ilke şudur: test, sonucu tedavi süresini, koruyucu ilacı ya da hormon kararını değiştirecekse anlamlıdır¹³.

Tabloda iki kılavuzun ayrıştığı bir satır var. ASH 2023 ile NICE, hormon, gebelik veya ameliyat dışı hareketsizlikle gelişen pıhtıda farklı öneriler verir. Bu durumda karar, kişinin kanama riski ve tercihleri de hesaba katılarak hekimle birlikte verilir¹⁷.

Gereksiz testin de bedeli vardır. ASH'nin Choosing Wisely listesine göre trombofili testi, kan sulandırıcının gereksiz uzatılmasına ve kişinin yanlışlıkla "pıhtı hastası" olarak etiketlenmesine yol açabilir⁸. ASH 2023 hesaplamasında süresiz kan sulandırıcı kullanımı majör kanama riskini yaklaşık iki kat artırmaktadır¹.

Gebelikte trombofili ne anlama gelir?

Tekrarlayan gebelik kaybı

ESHRE, iki veya daha fazla gebelik kaybını tekrarlayan gebelik kaybı olarak tanımlar⁶. Kılavuza göre kalıtsal trombofili ile gebelik kaybı arasında ya hiç ilişki yoktur ya da ilişki zayıftır. Bu nedenle kalıtsal trombofili taraması, araştırma dışında veya ek bir risk faktörü yoksa önerilmez⁶. Antifosfolipid antikorları için durum farklıdır: iki gebelik kaybından sonra lupus antikoagülanı ve antikardiyolipin antikorlarına bakılması güçlü biçimde önerilir⁶.

Tedavi önerileri de aynı ayrımı izler. Kalıtsal trombofilisi ve gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda, pıhtı önleme amacı dışında heparin veya aspirin önerilmez⁶. Nedeni açıklanamayan tekrarlayan kayıplarda da bu ilaçların canlı doğum oranını artırmadığı gösterilmiştir⁶. İngiliz Hematoloji Derneği, gebelik komplikasyonları nedeniyle kalıtsal trombofili taraması yapılmasını önermez³.

Antifosfolipid sendromunun laboratuvar ölçütlerini karşılayan ve üç veya daha fazla kayıp yaşamış kadınlarda ise düşük doz aspirin ile koruyucu dozda heparin önerilir⁶. Aspirine gebelik öncesinde, heparine ise gebelik testi pozitifleştiğinde başlanır⁶.

Gebelikte pıhtıdan korunma

Gebelik ve doğum sonrası dönem, pıhtı riskinin doğal olarak arttığı zamanlardır. Genel toplumda pıhtı her 1000 doğumun yaklaşık 1,2'sinde görülür; bunun yarısı gebelik süresince, yarısı doğum sonrası dönemde ortaya çıkar⁴. ASH 2018 gebelik kılavuzu, ailesinde pıhtı öyküsü olmayan ve faktör V Leiden ya da protrombin mutasyonunu bir kopya taşıyan kadınlarda bu riskin yüzde birin altında kaldığını hesaplamıştır⁴.

Bu nedenle düşük riskli trombofilide gebelik boyunca rutin koruyucu iğne önerilmez⁴. İki kopya faktör V Leiden, birleşik trombofili ve ailesinde pıhtı öyküsü olan antitrombin eksikliğinde ise koruyucu tedavi önerilir⁴. Daha önce pıhtı geçirmiş kadınlarda karar, o pıhtının koşullarına göre ayrıca verilir⁴.

Tüp bebek (IVF) öncesi değerlendirme

Yardımcı üreme tedavileri pıhtı riskini artırabilir, ancak seçilmemiş kadınlarda belirtili pıhtı sıklığı %1'in altındadır⁴. ASH 2018 kılavuzu bu kadınlara rutin koruyucu ilaç önermez; ağır yumurtalık aşırı uyarılma sendromu gelişenlerde ise koruyucu tedaviyi önerir⁴. Rutin kısırlık değerlendirmesinde trombofili testi de önerilen testler arasında yer almaz⁸.

Trombofili, doğum kontrol hapı ve menopoz hormon tedavisi

Östrojen içeren doğum kontrol hapları ve menopoz hormon tedavisi pıhtı riskini artırır. Yine de genel toplumda, ilaca başlamadan önce trombofili testi yapılması önerilmez; ASH 2023 kılavuzu bunu güçlü bir öneri olarak bildirir¹. Gerekçe, test sayesinde önlenebilecek pıhtı sayısının çok az olması, istenmeyen gebelik gibi olası zararların ise göz ardı edilememesidir¹.

Ailede pıhtı öyküsü olan kadınlarda karar, ailede hangi trombofilinin bilindiğine bağlıdır. Ailede antitrombin, protein C veya protein S eksikliği varsa bu bozukluk için test önerilir; sonuç pozitifse östrojenli yöntemlerden kaçınılır¹. Ailede bir kopya faktör V Leiden veya protrombin mutasyonu biliniyorsa test önerilmez¹.

Aile öyküsü kendi başına da önemlidir. Ailesinde pıhtı geçiren biri olan kişilerde, trombofili olsun olmasın, pıhtı riski yaklaşık iki kat yüksektir¹. Bu nedenle yöntem seçimi, testten bağımsız olarak hekimle birlikte yapılır³.

Tedavi ilkeleri

Trombofili taşımak, yalnız bu nedenle ilaç kullanmayı gerektirmez. Kılavuzlar, pıhtı geçirmemiş taşıyıcılarda koruyucu ilacı yalnızca hareketsizlik, gebelik veya kanser tedavisi gibi riskli dönemlerde ve seçilmiş durumlarda tartışır¹.

Pıhtı geçirmiş kişide tedavi süresini belirleyen asıl etken, pıhtının hangi koşulda geliştiğidir. İngiliz Hematoloji Derneği, tekrar riskini panel sonucundan çok pıhtının tetikleyicisinin, yaşın ve kilonun belirlediğini vurgular³. NICE de tedavinin 3. ayında devam etme ya da bırakma kararının kanama riski ile birlikte değerlendirilmesini önerir⁷.

Antifosfolipid sendromunda ise ilaç seçimi farklıdır ve bazı yeni kan sulandırıcılar uygun olmayabilir⁷. Bu nedenle tanısı konmuş kişilerde tedavi planı ayrıca yapılır.

Uzun yolculuk, ameliyat ve hareketsizlikte korunma

Uzun yolculuklar pıhtı riskini 2–4 kat artırır². Dört saati aşan yolculuklarda risk belirginleşir⁵. Türk Hematoloji Derneği yolculukta her 1–2 saatte bir kalkıp yürümeyi ve bacak kaslarını sık sık çalıştırmayı önerir². Bol ve alkolsüz sıvı almak, rahat giysiler seçmek, sigaradan ve uyku yapan ilaçlardan uzak durmak da aynı listede yer alır².

Ameliyat veya uzun yatak istirahati öncesinde trombofili durumunuzu ameliyat ekibine bildirmeniz yararlıdır. Hastanede yatan kişilerde koruyucu ilaç kararı zaten bireysel risk değerlendirmesiyle verilir. ASH 2023 kılavuzu, ailesinde yüksek riskli trombofili bulunan taşıyıcılarda küçük riskli durumlarda bile koruyucu tedaviyi önerir; düşük riskli trombofilide ise bunu gerekli görmez¹.

Trombofili saptanan kişinin aile bireyleri test olmalı mı?

Kalıtsal trombofili saptanan bir kişinin birinci derece akrabalarında aynı değişikliğin bulunma olasılığı yaklaşık %50'dir¹. Yine de akrabaların topluca test edilmesi önerilmez. NICE ve İngiliz Hematoloji Derneği, birinci derece akrabalara rutin trombofili testi yapılmamasını önerir³⁷.

İstisna, yüksek riskli trombofililerdir. Ailede antitrombin, protein C veya protein S eksikliği varsa, sonucun kararları etkileyeceği akrabalarda seçici test önerilir¹³. Örneğin doğurganlık çağındaki bir kadının hormon ya da gebelik planı bu sonuca göre değişebilir.

Akrabada değişikliğin bulunmaması riski azaltır, ancak genel toplum düzeyine indirmez³. Çocukların test edilmesi kararı çocuk hematoloğuyla birlikte verilir.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlarda hematolojik değerlendirme yararlı olur:

• 50 yaşından önce, belirgin bir nedeni olmadan pıhtı geçirmek,
• beyin, karaciğer veya bağırsak toplardamarları gibi alışılmadık bir yerde pıhtı,
• tekrarlayan pıhtı ya da kan sulandırıcı kullanırken gelişen pıhtı,
• ailede antitrombin, protein C veya protein S eksikliği bilinirken gebelik ya da hormon tedavisi planlamak,
• antifosfolipid antikorlarının pozitif bulunması,
• pıhtıya kan sayımında başka bir anormalliğin eşlik etmesi,
• elinizde ne anlama geldiği açıklanmamış bir trombofili paneli sonucunun bulunması.

Bu durumlardan biri sizin için geçerliyse, sonucun ve risklerin birlikte değerlendirilmesi için bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.