Miyelofibroz (Primer ve İkincil)

Miyelofibroz nedir?

Miyelofibroz (MF), kemik iliğinde anormal megakaryositlerin (trombosit yapan hücreler) ve akyuvar öncüllerinin çoğaldığı, buna bağlı olarak iliğin giderek lifli bir dokuyla dolduğu kronik bir kan kanseridir. Dünya Sağlık Örgütü'nün güncel sınıflaması (WHO-HAEM5), miyelofibrozu miyeloproliferatif hastalıklar grubunda tanımlar¹. Hastalık sırasında iliğin sertleşmesi (osteoskleroz) ve kan yapımının kemik iliği dışına, özellikle dalak ve karaciğere kayması da görülür¹.

Vücutta ne olur?

Kemik iliği normalde ince bir destek lif ağı (retikülin) içinde kan hücrelerini üretir. Miyelofibrozda mutasyonlu hücrelerin salgıladığı iltihap ve büyüme sinyalleri, ilikteki normal bağ dokusu hücrelerini uyarır ve liflerin kalınlaşıp çoğalmasına yol açar². İlik zamanla yara dokusuna benzer bir yapıya dönüşür.

Yer daralan ilik yeterince alyuvar üretemez ve kansızlık gelişir. Vücut kan yapımını dalak ve karaciğere kaydırmaya çalışır; dalak bu nedenle çok büyüyebilir. Aynı iltihabi sinyaller yorgunluk, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi bedensel yakınmalardan da sorumludur².

Ne kadar sık görülür?

Miyelofibroz nadir bir hastalıktır; yıllık sıklığı 100.000 kişide 0,22 ile 0,99 arasında bildirilmiştir². Tanı anındaki ortanca yaş 65'tir; hastaların yaklaşık yüzde 65'i erkektir ve prefibrotik evrede tanı alanlarda ortanca yaş 57'dir². Türkiye'de Sağlık Bakanlığı'nın 2022 kanser istatistikleri, miyelofibrozu da kapsayan miyeloproliferatif hastalık grubunda (ICD-10 D45, D47) toplam 2.644 yeni olgu bildirmektedir; miyelofibroz için ayrı bir sayı verilmemiştir³. D47 başlığı önemi belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) gibi başka bazı belirsiz davranışlı kan hastalıklarının kodlarını da içerdiğinden bu toplam yalnızca miyeloproliferatif hastalıkları yansıtmayabilir.

Türleri: primer ve ikincil miyelofibroz, prefibrotik evre

Uluslararası sınıflamalar miyelofibrozu iki köken altında inceler⁴:

Primer ve ikincil miyelofibroz benzer belirtiler verir ve tedavi ilkeleri büyük ölçüde ortaktır; ancak risk skorları farklıdır². WHO-HAEM5'e göre lösemiye dönüşüm, polisitemi vera ve esansiyel trombositemiye kıyasla primer miyelofibrozda daha sıktır ve fibrotik evrede lösemisiz yaşam süresi prefibrotik evreye göre kısadır¹.

Nedenleri ve risk faktörleri

Miyelofibroz, kemik iliği kök hücresinde yaşam içinde oluşan mutasyonlarla başlar. Primer miyelofibrozda JAK2 V617F yaklaşık yüzde 60, CALR yüzde 20–25, MPL yüzde 5–8 oranında bulunur; hastaların yaklaşık yüzde 10'unda bu üçünden hiçbiri yoktur ve bu "üçlü negatif" grup daha olumsuz seyirlidir². ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 ve U2AF1 gibi ek mutasyonlar ise hastalığın ilerleme ve lösemiye dönüşme riskini artırır².

Miyelofibroz kalıtsal bir hastalık olarak kabul edilmez; bazı ailelerde kümelenme bildirilmiş olsa da bu nadirdir². Belirli bir yaşam tarzı ya da besinle ilişkisi gösterilmemiştir. En önemli risk etkenleri ileri yaş ve daha önceden polisitemi vera veya esansiyel trombositemi tanısı bulunmasıdır.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Erken evrede, özellikle prefibrotik dönemde, hastalık belirti vermeyebilir ve rutin kan sayımında trombosit yüksekliğiyle fark edilir². İlerledikçe şu yakınmalar ortaya çıkar⁵:

• Sol kaburga altında ağrı veya dolgunluk, az yemekle çabuk doyma (büyük dalağa bağlı)
• Belirgin yorgunluk, nefes darlığı ve solukluk (kansızlığa bağlı)
• Gece terlemesi, açıklanamayan ateş ve kilo kaybı
• Kemik ağrısı
• Kolay morarma, deride nokta şeklinde kanamalar (peteşi) ve kanama eğilimi

Dalağın neden büyüdüğü ve hangi durumlarda değerlendirilmesi gerektiği dalak büyümesi sayfasında ayrıca anlatılmıştır. Yakınmaların şiddetini düzenli ölçmek için hekimler on soruluk MPN-SAF toplam belirti puanı gibi doğrulanmış formlar kullanır².

Acil başvuru gerektiren durumlar

Miyelofibrozda toplardamar pıhtısı yılda yaklaşık yüzde 1,7 oranında görülür ve bunların yarısı karaciğer veya dalak damarı gibi olağandışı yerlerde gelişir².

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Tam kan sayımında kansızlık, lökosit ve trombositlerde yükseklik veya düşüklük görülebilir. Periferik yaymada gözyaşı damlası şeklinde alyuvarlar ve kanda normalde bulunmaması gereken genç kan hücreleri (lökoeritroblastoz) tipiktir²⁵. LDH yüksekliği de destekleyici bir bulgudur⁴.

Kemik iliği biyopsisi

Tanı kemik iliği biyopsisi ile konur. Biyopside anormal megakaryositler ve özel boyalarla gösterilen retikülin veya kollajen lif artışı derecelendirilir⁴. ICC 2022'ye göre tanı için üç ana ölçütün tamamı gerekir: biyopsi bulgusu, bir sürücü mutasyon ya da başka bir klonal belirteç ve diğer hastalıkların dışlanması. Bunlara en az bir yardımcı ölçüt eşlik etmelidir: kansızlık, lökosit sayısının 11 × 10⁹/L ve üzerinde olması, ele gelen dalak ya da LDH yüksekliği⁴.

Genetik ve moleküler testler

JAK2, CALR ve MPL mutasyonları yüksek duyarlılıklı yöntemlerle araştırılır⁴. ASH 2026 kılavuzu, tüm miyelofibroz hastalarında tanı anında yalnızca bu üç gene değil, ek yüksek riskli mutasyonları da tarayan geniş bir genetik panel (yeni nesil dizileme) yapılmasını önerir⁶. Kromozom incelemesi (karyotip) de risk hesaplamasında kullanılır².

Görüntüleme

Dalak ve karaciğer büyüklüğü muayeneyle, gerektiğinde ultrason ya da diğer görüntülemelerle izlenir. Kılavuzlar dalak boyutundaki değişikliği tedavi yanıtının ölçütlerinden biri olarak kullanır².

Risk skorları: DIPSS-plus, MIPSS70+

Miyelofibrozun seyri kişiden kişiye çok değiştiği için tedavi ve nakil kararları risk skorlarına dayanır²:

MIPSS70+ sürüm 2.0, 70 yaş ve altındaki hastalarda beş risk grubu tanımlar. Ortanca yaşam süresi çok yüksek risk grubunda 1,8 yıl, yüksek riskte 4,1 yıl, orta riskte 7,7 yıl, düşük riskte 16,4 yıldır; çok düşük risk grubunda on yıllık yaşam oranı yüzde 92'dir². ASH 2026 kılavuzu da önerilerini "daha düşük riskli" ve "daha yüksek riskli" hasta gruplarına göre ayırır⁶.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi seçimi risk grubuna, dalak büyüklüğüne, belirti yüküne, kansızlık ve trombosit düzeyine, yaşa ve nakle uygunluğa göre yapılır. Belirtisi olmayan düşük ve çok düşük riskli hastalarda ilaç tedavisinin yarar sağladığına dair kanıt yoktur; bu kişiler düzenli izlenir². Lökosit veya trombosit yüksekliği ön plandaysa birinci basamakta hidroksiüre kullanılır²⁷.

JAK inhibitörleri

JAK inhibitörleri, hastalığın temelindeki aşırı sinyali baskılayarak dalağı küçültür ve gece terlemesi, kaşıntı, yorgunluk gibi yakınmaları azaltır². Bugün miyelofibrozda dört JAK inhibitörü kullanılmaktadır: ruksolitinib, fedratinib, pakritinib ve momelotinib; bu ilaçların onay durumu ülkeden ülkeye değişir²⁶. Ruksolitinibe yanıt çoğunlukla tedavinin 12. haftasına kadar ortaya çıkar; dalak hacminde en az yüzde 35 küçülme sağlayan hastaların yaklaşık üçte ikisi bu yanıta bu süre içinde ulaşır². En sık yan etkiler kansızlık ve trombosit düşüklüğüdür².

ASH 2026 kılavuzunun JAK inhibitörleriyle ilgili başlıca önerileri şunlardır⁶:

• Daha düşük riskli ama belirgin belirtisi veya rahatsız eden dalak büyümesi olan hastalarda JAK inhibitörü önerilir.
• Daha yüksek riskli ancak belirtisi ve dalak sorunu olmayan hastalarda yalnızca risk skoru nedeniyle JAK inhibitörü başlanması önerilmez.
• Tedavi kararı, düzenli ve yapılandırılmış belirti değerlendirmesine dayanmalıdır.

Anemi tedavisi ve anemide tercih edilen JAK inhibitörleri

Kansızlık miyelofibrozun en zorlayıcı sorunlarından biridir. Türk Hematoloji Derneği kılavuzu tedavi öncesinde demir, folat ve B12 eksikliğinin dışlanmasını önerir. Eritropoetin tedavisinin, kan EPO düzeyi 125 mU/mL'nin altında olan ve henüz transfüzyon bağımlılığı gelişmemiş hastalarda etkili olabileceğini belirtir⁷.

ASH 2026'ya göre tedavi ihtiyacı esas olarak kansızlıktan kaynaklanan ve daha önce JAK inhibitörü kullanmamış hastalarda iki yol vardır⁶. Birinci yol, kansızlığı da iyileştirebilen momelotinib ya da pakritinibdir; ikincisi eritropoez uyarıcı ilaçlar, luspatersept veya danazol gibi JAK dışı tedavilerdir. Ruksolitinib ya da fedratinib altında gelişen kansızlık ilacın etkili dozda kullanılmasını engelliyorsa momelotinib veya pakritinibe geçiş önerilir⁶.

Momelotinib, MOMENTUM çalışmasında kansızlığı olan ve belirtili 195 hastada danazolle karşılaştırılmıştır. Belirti puanında en az yüzde 50 iyileşme momelotinib grubunda yüzde 25, danazol grubunda yüzde 9 oranında görülmüştür⁸. ASH kılavuz paneline göre pakritinib, kansızlıkla birlikte trombosit sayısı da düşük olan hastalarda düşünülebilecek bir seçenektir⁶. Ülkemizde bu ilaçlara erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Dalağa yönelik diğer yaklaşımlar

İlaçlara yanıt vermeyen dev dalakta dalağa ışın tedavisi geçici bir rahatlama sağlayabilir; etkisi çoğunlukla altı ayı geçmez². Dalağın ameliyatla alınması ise yüksek kanama, enfeksiyon ve pıhtı riski taşıdığı için güncel Alman kılavuzunda kaçınılması gereken bir seçenek olarak değerlendirilir².

Allojeneik kök hücre nakli: kimlere?

Allojeneik kök hücre nakli, miyelofibrozda iliğin lifleşmesini geriletebilen ve bugün için hastalığı ortadan kaldırma potansiyeli taşıdığı bilinen yöntemdir. Buna karşılık nakle bağlı ölüm riski yüzde 10–30 arasında bildirilmiştir². Bu nedenle nakil, genellikle orta-2 veya yüksek riskli ya da yüksek riskli mutasyon taşıyan, genel durumu nakle uygun hastalarda tartışılır²⁷.

ASH 2026 kılavuzu, JAK inhibitörüne yanıt veren yüksek riskli hastaların, yanıt kaybını beklemeden erkenden nakil merkezine yönlendirilmesini önerir⁶. Nakil planlanan ve daha önce JAK inhibitörü almamış hastalarda, belirgin dalak büyümesi ya da belirti yoksa nakil öncesi rutin JAK inhibitörü önerilmez⁶. Nakil kararı; yaş, eşlik eden hastalıklar, donör durumu ve hastanın tercihleri birlikte değerlendirilerek verilir.

Diğer öneriler ve klinik araştırmalar

ASH 2026, JAK2 V617F mutasyonu taşıyan miyelofibroz hastalarında sakıncası yoksa düşük doz aspirin önerir; diğer hastalarda pıhtı ve kanama riskleri birlikte tartılarak karar verilir⁶. Kan nakline bağlı demir birikiminde rutin demir şelasyonu ve erken (prefibrotik) evrede sitoredüksiyon ihtiyacı yokken rutin pegile interferon kullanımı önerilmez⁶.

BET inhibitörleri ve telomeraz inhibitörleri gibi yeni ilaçlar, yalnız başına ya da JAK inhibitörleriyle birlikte miyelofibrozda klinik araştırma aşamasındadır². Uygun hastalarda klinik çalışmalara katılım bir seçenek olarak değerlendirilebilir.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Ruksolitinib kullananlarda zona (herpes zoster) enfeksiyonu daha sık görüldüğü için zona aşısı önerilir². Ruksolitinib ve hidroksiüre kullananlarda yılda bir dermatolojik muayene de önerilir². Transfüzyon gereken hastalarda kan sayımı ve demir yükü düzenli izlenir.

Seyir ve yaşam beklentisi

Miyelofibroz, miyeloproliferatif hastalıklar içinde seyri en değişken olanlardan biridir. Bazı kişiler on yıllarca belirgin sorun yaşamazken, yüksek riskli gruptaki hastalarda hastalık birkaç yılda ilerleyebilir². Ortanca yaşam süreleri risk skoru bölümündeki tabloda verilmiştir; bu değerler grup ortalamalarıdır ve kişisel bir tahmin değildir.

Seyri olumsuz etkileyen başlıca etkenler ileri yaş, ağır kansızlık ve transfüzyon ihtiyacı, kanda blast artışı, olumsuz karyotip ve yüksek riskli mutasyonlardır². Akut lösemiye dönüşüm, primer miyelofibrozda diğer miyeloproliferatif hastalıklara göre daha sık görülür¹.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Kontroller kan sayımı, dalak muayenesi, belirti puanı ve ilaç yan etkilerini kapsar; sıklığı tedaviye ve risk grubuna göre belirlenir². Belirtilerdeki artış, yeni gelişen ateş veya kilo kaybı ve transfüzyon ihtiyacındaki değişiklik bir sonraki kontrolü beklemeden hekime bildirilmelidir.

Miyelofibrozlu kişilere genel olarak COVID-19 aşısı önerilir; ruksolitinib kullananlarda aşı yanıtı zayıf kalabildiği için ek dozlar gündeme gelebilir². Büyük dalakla günlük yaşamda dikkat edilmesi gereken noktalar dalak büyümesi sayfasında ayrıca anlatılmıştır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Açıklanamayan kansızlık, büyüyen dalak, kan sayımında birden fazla hücre dizisinde bozukluk ya da yaymada gözyaşı damlası şeklinde alyuvarlar saptanması ayrıntılı değerlendirme gerektirir. Gece terlemesi, ateş ve kilo kaybı bu bulgulara eşlik ediyorsa değerlendirme daha da önem kazanır.

Polisitemi vera veya esansiyel trombositemi tanısıyla izlenen kişilerde flebotomi ihtiyacının azalması, hemoglobinin düşmesi ve dalağın büyümesi miyelofibroza dönüşümün işaretleri olabilir. Bu belirtilerden biri sizde varsa değerlendirme için bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.