Multipl Miyelom: Belirtileri, Tanısı ve Tedavisi

Multipl miyelom nedir?

Multipl miyelom, kemik iliğinde antikor üreten plazma hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasıyla gelişen bir kan kanseri türüdür. Uluslararası adı multiple myeloma'dır; günlük dilde kısaca miyelom da denir. Hastalık çoğu zaman omurga, kaburgalar, kafatası ve leğen kemiği gibi pek çok bölgede aynı anda bulunur; adındaki "multipl" sözcüğü bu yaygın yerleşimi anlatır¹.

Vücutta ne olur? Plazma hücresi, M protein ve serbest hafif zincir

Plazma hücresi, B lenfositlerin (bir tür beyaz kan hücresi) bir mikropla karşılaştıktan sonra dönüştüğü olgun bir bağışıklık hücresidir. Sağlıklı bir insanda binlerce farklı plazma hücresi binlerce farklı antikor yapar. Miyelomda ise bir hücreden türeyen kopyalar, yani bir klon büyür ve hep aynı antikoru üretir. Tahlillerde görülen bu aynı tipteki proteine monoklonal protein ya da M protein denir; vücudu enfeksiyonlara karşı korumaz¹.

Her antikor iki ağır zincir ile kappa ya da lambda tipinde iki hafif zincirden kurulur. Miyelom hücreleri kana çoğu zaman fazladan hafif zincir bırakır; kanda ölçülen bu parçalara serbest hafif zincir adı verilir. İdrara geçen hafif zincirler eski adıyla Bence Jones proteinidir. Böbrek kanalcıklarında birikerek böbrek yetmezliğine yol açabilirler².

Kemik iliğini dolduran klon, sağlıklı kan hücrelerinin yapımını da baskılar. Bu yüzden kansızlık, sık enfeksiyon ve daha seyrek olarak kanama eğilimi görülür¹. Miyelomun en tanıdık sonucu ise kemik hasarıdır: hastalık kemiği yıkan osteoklastları uyarır, yeni kemik yapan osteoblastları baskılar. Ortaya çıkan delikler (litik lezyonlar) tanı anında hastaların yaklaşık %60'ında vardır ve hastalık gerilese bile çoğu tam olarak onarılmaz².

Ne kadar sık görülür?

Multipl miyelom, hematolojik kanserlerin yaklaşık onda birini oluşturur². ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün SEER verileri, 2026 yılında ABD'de yaklaşık 36.000 yeni tanı beklendiğini ve miyelomun tüm yeni kanserlerin %1,7'sini oluşturduğunu gösterir³. THD kılavuzunda ortanca tanı yaşı 66–70 olarak verilir; 40 yaşından genç hastaların payı yalnızca %2 civarındadır².

Türkiye'de Sağlık Bakanlığı Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü'nün 2022 yılı verilerine göre 2.673 kişi multipl miyelom tanısı almıştır. Yaşa göre düzeltilmiş hız 100.000 kişide erkeklerde 2,7, kadınlarda 2,2'dir⁴.

Türleri

Miyelom, klonun ürettiği proteine göre adlandırılır. En sık IgG tipine rastlanır, onu IgA tipi izler². Bazı hastalarda hücreler tam antikor yerine yalnızca hafif zincir yapar; buna hafif zincir miyelomu denir. Çok az sayıda hastada ise kanda ve idrarda ölçülebilir protein bulunmaz (salgılamayan miyelom)².

Kanda IgM tipi M protein saptandığında ise çoğu zaman miyelom değil, Waldenström makroglobulinemisi gibi lenfoma ailesinden, tedavisi farklı bir hastalık söz konusudur².

MGUS, içten içe miyelom ve aktif miyelom: üç basamak

Neredeyse her multipl miyelomdan önce, yıllarca belirti vermeyen bir öncül evre bulunur. Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu'nun (IMWG) 2014 ölçütleri bu basamakları sayısal olarak tanımlar⁵.

Birinci basamak olan MGUS (önemi belirsiz monoklonal gamopati) bir kanser değildir ve çoğu kişide yıllarca aynı düzeyde kalır. Yine de bir bölümünde zamanla miyelom, lenfoma ya da amiloidoz gelişebilir; bu nedenle düzenli takip edilir¹.

İçten içe miyelomda hastalık yükü MGUS'a göre fazladır, fakat organlar henüz etkilenmemiştir. Bu evrede standart yaklaşım belirli aralıklarla kontrol etmektir. EHA-EMN 2025 kılavuzu, ilerleme riski yüksek bulunan alt grupta anti-CD38 antikoru daratumumab ile erken tedavinin aktif hastalığa geçişi geciktirdiğini belirtir⁶.

Nedenleri ve risk faktörleri

Miyelomu başlatan belirli bir neden bilinmiyor. Plazma hücresinin DNA'sında yaşam boyunca biriken değişiklikler, örneğin iki kromozom arasında parça değişimi (translokasyon) ya da kromozom kollarında kazanım ve kayıp, klonun büyümesini başlatır ve hızını belirler⁷. Bu değişiklikler sonradan edinilir; hastalık kalıtsal kabul edilmez, yalnızca nadir ailesel olgular bildirilmiştir².

Bilinen risk faktörleri sınırlıdır¹:

• İleri yaş
• Erkek cinsiyet ve siyahi köken
• Daha önce MGUS ya da plazmasitom tanısı almış olmak
• Radyasyona veya bazı kimyasallara maruz kalmak

Hastalık bu faktörler olmadan da gelişebilir; birinin bulunması ise miyelom gelişeceği anlamına gelmez¹.

Multipl miyelom belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Hastalık sinsi başlar ve başlangıçtaki yakınmalar yaşlanmaya ya da bel fıtığına bağlanabilir. En sık belirti sırt, bel ya da kaburgalarda harekete bağlı artan kemik ağrısıdır¹. Küçük bir zorlanma veya hafif bir düşmeyle kırık gelişebilir².

Kansızlığa bağlı yorgunluk ve çabuk nefes nefese kalma sık görülür. Tekrarlayan zatürre, idrar yolu enfeksiyonu ya da nedeni açıklanamayan ateş, bağışıklığın zayıfladığını düşündürür¹. Kandaki kalsiyum yükseldiğinde susama, sık idrara çıkma, kabızlık, bulantı, iştahsızlık, kas güçsüzlüğü ve zihin bulanıklığı ortaya çıkabilir. Bazı kişilerde hiçbir yakınma yoktur; hastalık başka bir nedenle yapılan kan veya idrar tahlilinde fark edilir¹.

Tanı ölçütleri: CRAB ve SLiM

IMWG 2014 ölçütleri, aktif miyelomu tanımlayan olayları iki grupta toplar. CRAB, hastalığın organlarda yaptığı hasarı gösterir. SLiM ise henüz organ hasarı yokken bile kısa sürede hasar gelişeceğini öngören üç biyolojik belirteçtir. Bunlardan biri varsa, kişi kendini iyi hissetse de tedavi önerilir⁵².

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Miyelom tanısı yalnızca bir testle konmaz. Kan, idrar, kemik iliği ve görüntüleme sonuçları birlikte yorumlanır¹⁵.

Kan ve idrar testleri

Başlangıçta hemogram, kreatinin, kalsiyum, albümin, LDH (laktat dehidrogenaz) ve beta-2 mikroglobulin ölçülür; son üçü evrelemede de kullanılır¹. Serum protein elektroforezi, M proteini dar ve sivri bir bant olarak gösterir. İmmünfiksasyon bu bandın tipini belirler.

Serum serbest hafif zincir testi kappa ve lambda miktarlarını ve oranlarını verir. 24 saatlik idrarda protein incelemesi, böbreğe geçen hafif zinciri gösterir ve böbrek takibinde de işe yarar².

Kemik iliği biyopsisi

Kemik iliği biyopsisi ile plazma hücrelerinin oranı ve klonal olup olmadıkları belirlenir. Aynı örnekte FISH (floresan in situ hibridizasyon) yöntemiyle kromozom değişiklikleri aranır. Bu sonuçlar risk sınıflamasının temelini oluşturur¹⁷.

Görüntüleme

Tüm iskelet grafisinin yerini daha duyarlı yöntemler aldı. THD kılavuzu düşük doz tüm vücut bilgisayarlı tomografiyi (BT) standart kemik taraması olarak kabul eder; daha az radyasyon verir ve hızlı çekilir². Tüm vücut MR, kemik iliğindeki odakları en duyarlı biçimde gösterir; içten içe miyelom düşünülen kişilerde bu nedenle tercih edilir. PET-BT hem tanıda hem de tedavi yanıtını değerlendirmede kullanılır²⁶.

Evreleme ve risk sınıflaması

Miyelomda evre, katı tümörlerdeki gibi hastalığın vücutta ne kadar yayıldığını anlatmaz. Hastalık yükünü ve biyolojik saldırganlığı tarif eder. Bu nedenle 4. evre kavramı yoktur; sistemler üç ya da dört grup tanımlar².

R-ISS (Revize Uluslararası Evreleme Sistemi), IMWG tarafından 2015'te yayımlanmıştır. Kandaki beta-2 mikroglobulin ve albümin düzeyini, LDH'yi ve kemik iliğindeki yüksek riskli kromozom değişikliklerini birleştirir²:

Bu oranlar, anti-CD38 antikorlu kombinasyonlar kullanıma girmeden önceki tedavilerle elde edildiği için bugünkü tabloyu tam yansıtmaz.

R-ISS'te hastaların büyük bölümü orta grupta toplandığı için 2022'de R2-ISS geliştirildi. Bu sistem kromozom 1'in uzun kolundaki fazladan kopyaları (1q kazanımı) da puanlar ve hastaları dört gruba ayırır⁶⁷. EHA-EMN 2025 kılavuzu risk değerlendirmesinde R2-ISS'in kullanılmasını önerir⁶.

Uluslararası Miyelom Derneği ve IMWG, 2025'te yüksek riskli miyelom için ortak bir tanım yayımladı. Aşağıdakilerden biri olan hasta yüksek riskli kabul edilir⁷:

1. Plazma hücrelerinin en az %20'sinde del(17p) ve/veya TP53 geni mutasyonu
2. t(4;14), t(14;16) veya t(14;20) translokasyonuna eşlik eden 1q kazanımı ve/veya del(1p32)
3. Bir kopyada del(1p32) ile birlikte 1q kazanımı ya da iki kopyada del(1p32)
4. Böbrek işlevi normalken (kreatinin < 1,2 mg/dL) beta-2 mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L

Bu tanım hastaların yaklaşık beşte birini kapsar. Amaç, standart tedaviye rağmen daha kısa sürede ilerleyen grubu ayırmaktır⁷.

Multipl miyelom tedavisi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

İlaç tedavisi aktif miyelom tanısıyla başlar; MGUS'ta ve düşük riskli içten içe miyelomda tedavi verilmez¹⁵. Seçimi; yaş ve genel sağlık durumu, kırılganlık, böbrek, kalp ve akciğer işlevleri, risk grubu, önceki tedaviler ve kişinin tercihleri belirler¹⁶. Öncelikli soru, otolog kök hücre nakline uygun olup olmadığınızdır. THD kılavuzu bu kararda yaşın kendi başına ölçüt olmadığını; performans durumu ve organ işlevlerinin birlikte değerlendirilmesi gerektiğini vurgular².

Miyelom tedavisinde kullanılan başlıca ilaç grupları şunlardır:

Bu ilaçların çalışma biçimi ve yan etkileri akıllı ilaç tedavisi sayfasında ayrıntılı anlatılır.

Nakle uygun hastalarda tedavi

Nakle uygun bulunan kişilerde tedavi genellikle dört aşamadan oluşur⁶:

1. İndüksiyon: anti-CD38 antikor, proteazom inhibitörü, immünomodülatör ilaç ve deksametazondan oluşan dörtlü kombinasyon birkaç kür verilir. EHA-EMN 2025 kılavuzu daratumumab ya da isatuksimab içeren dörtlüleri tercih edilen seçenek olarak gösterir.
2. Kök hücre toplama ve nakil: kanınızdan kök hücreler toplanır, yüksek doz melfalanın ardından geri verilir. Süreç otolog kök hücre nakli sayfasında anlatılır.
3. Konsolidasyon: nakilden sonra aynı kombinasyonun kısa bir süre daha verilmesidir.
4. İdame: hastalığı kontrol altında tutmak için uzun süreli düşük yoğunluklu tedavi; lenalidomid temelidir ve kılavuz anti-CD38 antikorla birlikte kullanımını öne çıkarır.

Dörtlü indüksiyonun standart hâline gelmesinde 2024'te yayımlanan PERSEUS çalışması belirleyici oldu. Bu çalışmada anti-CD38 antikor eklenmesi, hastalığın ilerlemesini anlamlı ölçüde azalttı ve kalıntı hastalığın saptanmadığı hasta oranını artırdı⁶. Ülkemizde bu kombinasyonlara erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Nakle uygun olmayan hastalarda tedavi

İleri yaş veya eşlik eden hastalıklar nedeniyle nakil planlanmayan kişilerde tedavi genellikle kesintisiz sürer. Daratumumab, lenalidomid ve deksametazondan oluşan üçlü bu grupta yaygın bir seçenektir. Kırılgan olmayan hastalarda 2024–2025'te yayımlanan IMROZ ve CEPHEUS çalışmaları, bortezomib içeren dörtlü kombinasyonların bu grupta da yarar sağladığını gösterdi⁶.

Kırılgan hastalarda doz azaltma ve deksametazonun azaltılması, hastalık kontrolü ile yaşam kalitesi arasındaki dengeyi korur⁶.

MRD (ölçülebilir kalıntı hastalık) negatifliği

Tedavinin ardından kan ve idrarda M protein kaybolsa bile kemik iliğinde az sayıda miyelom hücresi kalabilir. MRD testleri, 100.000 hücre arasındaki bir miyelom hücresini bile yakalayabilen akım sitometri ya da yeni nesil dizileme yöntemleriyle yapılır². MRD'nin saptanmaması ve bunun zaman içinde korunması, daha uzun hastalıksız dönemle ilişkilidir. EHA-EMN 2025 kılavuzu, kalıcı MRD negatifliğini düzenleyici kurumların kabul ettiği bir sonuç ölçütü olarak tanımlar; kemik iliği testine PET-BT ya da MR eklenmesini önerir⁶.

Nüks ve dirençli miyelom: miyelom tedavisinde son gelişmeler

Miyelom çoğu hastada yıllar içinde tekrarlar. Nüks tedavisi, önceki ilaçlara verilen yanıta ve hangi ilaçlara direnç geliştiğine göre seçilir. Aynı gruptan farklı bir ilaç, yeni bir kombinasyon ya da seçilmiş hastalarda ikinci bir nakil kullanılabilir⁶.

2021'den bu yana nüks tedavisine giren başlıca yenilik, bağışıklık sistemini miyeloma yönlendiren tedavilerdir. BCMA (B hücre olgunlaşma antijeni) ve GPRC5D, miyelom hücrelerinin yüzeyinde bol bulunan iki hedeftir. Bispesifik antikorlar bir kolları ile bu hedefe, diğer kolları ile T hücrelerindeki CD3'e bağlanır ve iki hücreyi yan yana getirir. Hazır üretilen ilaçlardır; genellikle deri altına, düzenli aralıklarla ve uzun süre uygulanır⁶.

CAR-T tedavisi ise kişinin kendi T hücrelerinin toplanıp laboratuvarda BCMA'yı tanıyacak şekilde değiştirilmesi ve bir kez geri verilmesidir. EHA-EMN 2025 kılavuzu, CAR-T ve bispesifik antikorların ileri basamaklardan daha erken basamaklara ilerlediğini belirtir. BCMA hedefli antikor-ilaç konjugatları da kombinasyonlar içinde yeniden kullanılmaya başlanmıştır⁶. Bu tedaviler bugün tekrarlayan ya da dirençli miyelomda kullanılır; yeni tanı almış hastalarda kullanımları klinik araştırma aşamasındadır. Uygulama, nakil ve hücresel tedavi merkezinin değerlendirmesiyle yapılır; erişim koşulları ülkemizde değişkenlik gösterebilir.

Bu tedavilerde sitokin salınım sendromu (ateş, tansiyon düşüklüğü), nörotoksisite (ICANS; konuşma ve dikkat bozukluğu), uzun süren kan değeri düşüklükleri, antikor düzeylerinde azalma ve ciddi enfeksiyonlar en önemli yan etkilerdir⁶.

Destek tedavisi

Kemik sağlığı

Aktif miyelom tedavisi alan hastalara, kemik yıkımını yavaşlatan zoledronik asit gibi bir bifosfonat ya da denosumab önerilir²⁶. Bu ilaçlar seyrek de olsa çene kemiğinde osteonekroz (kemik dokusunun ölümü) yapabilir; THD kılavuzunda aktarılan çalışmada sıklık iki ilaçta %3 ve %4 bulunmuştur². Bu nedenle tedavi öncesinde diş muayenesi yapılması ve tedavi süresince diş çekimi gibi girişimlerin hekimle planlanması önerilir. Ağrılı kemik odaklarında ışın tedavisi, omur çökmelerinde omura çimento enjeksiyonu (vertebroplasti, kifoplasti) uygulanabilir².

Böbreklerin korunması

Yeterli sıvı alımı, böbreğe zarar verebilen ağrı kesicilerden (steroid olmayan iltihap gidericiler) kaçınılması ve damar içi kontrast madde gerektiren tetkiklerin dikkatle planlanması böbrekleri korur². Hafif zincire bağlı böbrek yetmezliğinde miyelom tedavisine hızla başlanması, böbrek işlevinin düzelme şansını artırır; böbrekleri düzelen hastaların sağkalımı da daha iyidir².

Enfeksiyondan korunma ve aşılar

Enfeksiyonlar, özellikle tedavinin başlangıcındaki 3–4 ayda, miyelomda erken dönem ölümlerinin en sık nedenidir². Proteazom inhibitörü ya da anti-CD38 antikor kullananlarda zona (herpes zoster) yeniden alevlenmesini önlemek için antiviral koruyucu ilaç verilir. Yaşlı ve sık enfeksiyon geçiren hastalarda tedavinin başında antibiyotik koruması düşünülür².

Yıllık grip aşısı, pnömokok aşıları ve hepatit B aşısı önerilir; aynı evde yaşayanların da aşılanması yararlıdır. Canlı aşılar uygulanmaz. Antikor düzeyi düşük ve ağır enfeksiyonları tekrarlayan hastalarda damardan immünoglobulin (antikor) desteği verilebilir². Bu destek, bispesifik antikor alan hastalarda daha sık gündeme gelir⁶.

Tromboz, ağrı ve sinir hasarı

İmmünomodülatör ilaçlar deksametazonla birlikte kullanıldığında bacak toplardamarlarında pıhtı riski artar. Koruma yapılmadığında bu oran %20'yi aşabilirken, aspirin ya da düşük molekül ağırlıklı heparinle %10'un altına iner². Bortezomib ve talidomid el ve ayaklarda uyuşma, yanma şeklinde sinir hasarı (periferik nöropati) yapabilir. Belirtiler erken bildirildiğinde doz ve uygulama şekli değiştirilerek kalıcı hasar azaltılabilir².

Soliter plazmasitom

Plazmasitom, plazma hücrelerinin vücudun yalnızca bir bölgesinde oluşturduğu tümördür. Kemikte gelişene kemik plazmasitomu, boğaz, bademcik veya sinüsler gibi yumuşak dokuda gelişene kemik dışı (ekstramedüller) plazmasitom denir¹. Soliter plazmasitom tanısı için tüm vücut görüntülemesinde başka odak olmaması, organ hasarı bulunmaması ve kemik iliğinde klonal plazma hücresi artışı olmaması gerekir. Kemik iliğinde %10'un altında klonal hücre bulunursa "minimal ilik tutulumlu" soliter plazmasitomdan söz edilir².

Tedavi çoğunlukla bölgeye uygulanan ışın tedavisidir ve bir kısım hasta bu tedaviyle iyileşir. Ancak özellikle kemik plazmasitomu zamanla multipl miyeloma dönüşebildiği için tedaviden sonra düzenli kontrol gerekir¹.

POEMS sendromu

POEMS, plazma hücre klonuna bağlı nadir bir sendromdur. Adı belirtilerinin baş harflerinden gelir: polinöropati (yaygın sinir hasarı), organomegali (organ büyümesi), endokrinopati (hormon bozuklukları), monoklonal protein (çoğunlukla lambda tipi) ve deri değişiklikleri². Tanı ve tedavisi miyelomdan farklı olduğu için deneyimli merkezlerde planlanır.

Seyir ve yaşam beklentisi

Multipl miyelom çoğu hastada tamamen ortadan kaldırılamayan, fakat uzun yıllar kontrol altında tutulabilen bir hastalıktır. Seyir genellikle yanıt dönemleri ve tekrarlamalar şeklinde ilerler; her tekrarlamada yeniden kontrol sağlanabilir¹⁶.

ABD SEER verilerine göre 2016–2022 yılları arasında tanı alan hastaların beş yıllık göreli sağkalımı %63,7'dir³. Bu, aynı yaştaki genel nüfusla karşılaştırılmış bir topluluk ortalamasıdır ve 2022'den sonra kullanıma giren tedavilerin etkisini henüz yansıtmaz. Sizin için geçerli öngörüyü risk grubunuz, yaşınız, böbrek işlevleriniz, genel sağlığınız ve tedaviye yanıtınız belirler. IMS/IMWG tanımına göre yüksek riskli olan yaklaşık beşte birlik grupta hastalık daha hızlı ilerleme eğilimindedir⁷.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Tedavi sırasında kontroller her kürde, sonrasında daha seyrek yapılır. Hastalık kontrol altındayken kan ve idrar M proteini, serbest hafif zincirler, hemogram, böbrek işlevleri ve kalsiyum düzenli aralıklarla izlenir. Yeni bir ağrı ya da tahlil değişikliği olduğunda görüntüleme tekrarlanır².

Günlük yaşamda birkaç önlem işinizi kolaylaştırır:

• Hekiminiz aksini söylemedikçe günde yeterli miktarda su için.
• Ağrı kesici ve bitkisel ürünleri hekiminize danışmadan kullanmayın.
• Yürüyüş gibi düzenli hareket kemik ve kas gücünü korur; ağır yük kaldırmaktan ve ani dönme hareketlerinden kaçının.
• Ateşi 38 °C ve üzerine çıktığında beklemeden tedavi ekibinize ulaşın.

Lenalidomid anne karnındaki bebekte ağır doğum kusurlarına yol açabilir. Bu nedenle ilaç özel bir güvenlik programıyla verilir; tedavi süresince ve bitiminden sonraki 4 hafta boyunca etkili gebelik önleme gerekir⁸.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlarda miyelom açısından değerlendirme yapılması uygundur:

• Protein elektroforezinde M bant ya da serbest hafif zincir oranında bozukluk saptanması
• Açıklanamayan kansızlık ile birlikte böbrek değerlerinde bozulma veya kalsiyum yüksekliği
• Özellikle 50 yaş üzerinde, istirahatle geçmeyen ve haftalarca süren sırt ya da kaburga ağrısı
• Küçük bir zorlanmayla oluşan kırık veya görüntülemede tesadüfen görülen kemik lezyonu

Bu bulgulardan biri sizde varsa bir hekime, gerektiğinde bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.