Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

Miyelodisplastik sendrom nedir?

Miyelodisplastik sendrom (MDS), kemik iliğindeki kan yapıcı kök hücrelerin sonradan kazandığı genetik değişiklikler nedeniyle sağlıklı ve olgun kan hücresi üretemediği bir hastalık grubudur. Farklı yazımıyla myelodisplastik sendrom olarak da aranır.

Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) 2022'de yayımlanan 5. baskı sınıflaması, hastalığın bir neoplazm (kanser) olduğunu vurgulamak için "miyelodisplastik neoplazm" adını kullanır¹. MDS, kan kanseri ailesinin miyeloid kolunda yer alır.

Vücutta ne olur?

Sağlıklı kemik iliğinde kök hücreler bölünür ve olgunlaşarak alyuvar, beyaz küre ve trombosite (kan pulcuğu) dönüşür. MDS'de değişikliğe uğramış bir kök hücreden türeyen klon kemik iliğini giderek doldurur. Bu klonun ürettiği hücreler mikroskopta biçim bozukluğu (displazi) gösterir; birçoğu olgunlaşamadan kemik iliğinde ölür². Sonuçta kemik iliği çoğu zaman dolu görünse de kana yeterli sayıda sağlıklı hücre çıkmaz.

Düşen hücre türüne göre kansızlık, enfeksiyon eğilimi veya kanama ortaya çıkar. Hastalığın bir bölümünde olgunlaşmamış hücreler (blastlar) zamanla artar ve tablo akut miyeloid lösemiye ilerler²¹.

Ne kadar sık görülür?

MDS ileri yaşın hastalığıdır. ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) verilerine göre ABD'de her yıl 10.000'den biraz fazla kişi MDS tanısı alır; yaşa göre düzeltilmiş sıklık 100.000 kişide 4,4–4,6'dır. Tanıdaki ortanca yaş yaklaşık 70'tir; hastalık erkeklerde daha sık görülür².

Türkiye'de Sağlık Bakanlığı'nın 2022 yılı kanser istatistiklerine göre 1.126 kişiye MDS tanısı konmuştur (585 erkek, 541 kadın). Yaşa göre düzeltilmiş hız 100.000 kişide erkeklerde 1,2, kadınlarda 0,9'dur³.

Türleri: WHO 2022 ve ICC 2022

WHO-HAEM5 sınıflaması MDS'yi iki gruba ayırır: belirli bir genetik değişiklikle tanımlanan türler ve kemik iliği görünümüne göre tanımlanan türler. Blast oranı düşük olanlar "düşük blastlı", yüksek olanlar "artmış blastlı" diye adlandırılır¹.

Aynı yıl yayımlanan Uluslararası Konsensus Sınıflaması (ICC 2022) büyük ölçüde benzerdir. Ancak ICC, blast oranı %10–19 olan hastalığı "MDS/AML" adıyla ayrı bir kategori olarak tanımlar ve TP53 mutasyonlu MDS'yi ayrıca belirtir⁴¹. Kemik iliği blast oranı %20 ve üzerine çıktığında her iki sınıflamada da hastalık akut miyeloid lösemi olarak adlandırılır¹. NPM1 mutasyonu gibi AML'yi tanımlayan bazı genetik değişiklikler saptandığında ise blast oranı %20'nin altında olsa da AML tanısı konabilir¹.

MDS kanser midir? "Lösemi öncesi" ifadesi neden eksik?

Evet, MDS bir kanserdir. Ancak "kanser" sözcüğünün çağrıştırdığı hızlı ve yayılan tümörlerden farklıdır. MDS kemik iliğinden kaynaklanan bir hastalıktır; katı tümörler gibi kitle oluşturup organlara yayılmaz²¹.

Halk arasında kullanılan "lösemi öncesi" ifadesi hastalığın yalnızca bir yönünü anlatır. Hastaların bir bölümünde MDS akut miyeloid lösemiye ilerler. Pek çok hastada ise yaşamı en çok etkileyen sorun lösemiye dönüşüm değil, uzun süren kansızlık, enfeksiyon ve kanamadır²⁴.

Düşük riskli MDS'li birçok kişi yıllarca izlem ve destek tedavisiyle yaşar; yüksek riskli MDS'de ise ortanca yaşam süresi belirgin olarak daha kısadır⁴. Bu nedenle "MDS'nin ne kadar ciddi olduğu" sorusunun yanıtı, risk sınıflamasında saklıdır.

Klonal hematopoez (CHIP) ve CCUS: MDS ile ilişkisi

Yaş ilerledikçe kan hücrelerinde, MDS'de de görülen genlerde (en sık DNMT3A, TET2 ve ASXL1) değişiklik taşıyan küçük klonlar ortaya çıkabilir. Kan değerleri normal olan bir kişide bu değişiklik, kan hücrelerinden elde edilen DNA'daki gen kopyalarının en az %2'sinde (varyant allel sıklığı ≥ %2) saptanırsa buna belirsiz potansiyelli klonal hematopoez (CHIP) denir¹. CHIP, 70–79 yaş arasında yaklaşık her 10 kişiden birinde, 90 yaş üzerinde %18'inde bulunur⁵.

CHIP bir hastalık değildir, ancak bazı riskleri artırır. Büyük bir genetik çalışmada CHIP taşıyanlarda kan kanseri gelişme riski yılda yaklaşık %0,5 bulunmuş; klon büyükse bu oran yılda %1'e çıkmıştır. Aynı kişilerde kalp damar hastalığı riski de yüksekti⁵.

Böyle bir klonla birlikte başka bir nedenle açıklanamayan, kalıcı bir kan değeri düşüklüğü varsa ve MDS ölçütleri karşılanmıyorsa tabloya önemi belirsiz klonal sitopeni (CCUS) denir¹⁴. CCUS, CHIP ile MDS arasında bir ara basamaktır. Bu kişilerde kan değerleri düzenli aralıklarla izlenir; tabloda bozulma olursa kemik iliği incelemesi yinelenir.

Nedenleri ve risk faktörleri

MDS vakalarının yaklaşık %90'ı belirgin bir neden olmadan ortaya çıkar². En önemli risk faktörü ileri yaştır; genetik değişiklikler yaşam boyunca birikir. Bilinen diğer risk faktörleri şunlardır²¹:

• Başka bir kanser için daha önce alınmış kemoterapi veya ışın tedavisi; bu durumda hastalık "sitotoksik tedavi sonrası MDS" olarak adlandırılır
• Sigara
• Benzen gibi çözücüler, bazı tarım ilaçları ve gübreler
• Kalıtsal yatkınlık: DDX41, GATA2, RUNX1 gibi genlerde doğuştan gelen değişiklikler

MDS bulaşıcı değildir. Çocuklarda görülen MDS biyolojik olarak erişkin MDS'den farklıdır ve çocuk hematolojisinin alanındadır¹.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

MDS çoğu zaman yavaş başlar ve bir kısım hasta, başka bir nedenle yapılan hemogramda kan değerlerinin düşük bulunmasıyla tanı alır. Belirtiler, hangi kan hücresinin azaldığına bağlıdır²:

• Kansızlığa bağlı yorgunluk, halsizlik, eforla nefes darlığı, çarpıntı, solukluk
• Lökosit düşüklüğü varsa sık veya uzun süren enfeksiyonlar
• Trombosit düşüklüğü varsa kolay morarma, ciltte kırmızı noktalar, burun veya diş eti kanaması

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Başlangıç adımı hemogram ve periferik yaymadır. WHO 2022 ölçütlerinde kansızlık için hemoglobinin erkeklerde 13, kadınlarda 12 g/dL'nin, nötrofil sayısının 1.800/mm³'ün ve trombositin 150.000/mm³'ün altında olması esas alınır¹. Kan değeri düşüklüğünün başka nedenleri, özellikle B12 ve folik asit eksikliği, demir eksikliği, böbrek ve karaciğer hastalıkları, ilaçlar ve alkol, MDS tanısından önce dışlanmalıdır⁶. Kandaki eritropoetin hormonunun düzeyi, kansızlık tedavisinin seçiminde de kullanılır².

Kemik iliği biyopsisi

Tanı kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu ile konur. Mikroskopta herhangi bir hücre serisinde hücrelerin en az %10'unda displazi görülmesi ve blast oranı tanının temel ölçütleridir¹. Biyopsi ayrıca kemik iliğinin hücre yoğunluğunu ve lif (fibroz) artışını gösterir.

Genetik ve moleküler testler

Kemik iliği örneğinde kromozom analizi (karyotip) yapılır. MDS'li hastaların yaklaşık yarısında 5q kaybı, 7. kromozom kaybı veya 8. kromozom fazlalığı gibi değişiklikler bulunur².

Yeni nesil dizileme (NGS) ile yapılan gen paneli testleri, SF3B1, TP53, ASXL1, RUNX1 gibi genlerdeki mutasyonları gösterir. Bu bilgiler hem MDS türünü belirlemede hem de IPSS-M risk skorunu hesaplamada kullanılır⁴.

Risk sınıflaması: IPSS-R ve IPSS-M

MDS'de tedavi kararının temelinde risk sınıflaması yatar. Uzun süredir kullanılan IPSS-R (Revize Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi); hemoglobin, trombosit ve nötrofil sayısını, kemik iliği blast oranını ve kromozom değişikliklerini puanlayarak hastaları beş risk grubuna ayırır. Pratikte 3,5 puan sınırıyla iki gruba ayrılır: düşük riskli MDS'de ortanca yaşam süresi 5,9 yıl, yüksek riskli MDS'de 1,5 yıldır⁴.

IPSS-R gen mutasyonlarını hesaba katmaz. Bu eksikliği gidermek için 2022'de 2.957 hastanın verisiyle IPSS-M (moleküler IPSS) geliştirildi. IPSS-M, IPSS-R'nin değişkenlerine ek olarak 31 genin mutasyon bilgisini kullanır ve hastaları altı gruba ayırır⁴. Skor, hekimlerin kullandığı herkese açık bir internet hesaplayıcısıyla bulunur⁴.

Tedavi stratejisi bu risk gruplarına göre belirlenir. Diğer genetik değişiklikler eşlik etmediğinde SF3B1 mutasyonu olumlu, iki kopyası da bozuk TP53 ise en olumsuz genetik bulgular arasındadır⁴.

Miyelodisplastik sendrom tedavisi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi seçiminde risk grubu, yaş ve genel sağlık durumu, hangi kan hücresinin ne ölçüde azaldığı, nakil ihtiyacı, MDS türü ve kişinin tercihleri birlikte değerlendirilir². Düşük riskli MDS'de amaç kan değerlerini düzeltmek, nakil ihtiyacını azaltmak ve yaşam kalitesini korumaktır. Yüksek riskli MDS'de ise amaç hastalığın lösemiye ilerlemesini geciktirmek ve yaşam süresini uzatmaktır. Belirti vermeyen ve kan değerleri yeterli olan düşük riskli hastalarda bir süre yalnızca izlem yapılabilir.

Kullanılan ilaçlar ve etki biçimleri akıllı ilaç tedavisi sayfasında da anlatılır.

Düşük riskli MDS

Kansızlık, düşük riskli MDS'nin en sık sorunudur. Seçenekler şunlardır:

• Eritropoez uyarıcı ajanlar (eritropoetin türevleri): Kandaki eritropoetin düzeyi 500 IU/L'nin altında olan ve ayda 2 üniteden az kan alan hastalarda yanıt olasılığı yüksektir².
• Luspatersept (eritroid olgunlaşma ajanı): Alyuvar öncüllerinin son evrede olgunlaşmasını destekler. Daha önce eritropoetin kullanmamış ve düzenli kan nakline (transfüzyon) ihtiyaç duyan hastalarda yapılan faz 3 COMMANDS çalışmasında, en az 12 hafta kan nakline gerek kalmaması ve hemoglobin artışı luspaterseptle hastaların %59'unda, epoetin alfa ile %31'inde sağlanmıştır⁷.
• İmetelstat (telomeraz inhibitörü): Eritropoetine yanıt vermeyen veya uygun olmayan hastalarda faz 3 IMerge çalışmasında en az 8 hafta kan nakline gerek kalmaması imetelstatla %40, plaseboyla %15 oranında sağlanmıştır; bu dönem ortalama bir yıl kadar sürmüştür. En sık ağır yan etkiler nötrofil ve trombosit düşüklüğüdür⁸.
• Lenalidomid: 5q delesyonlu MDS'de kan nakli ihtiyacını belirgin olarak azaltır².
• Bağışıklık baskılayıcı tedavi: Hipoplastik MDS'de antitimosit globulin bazı hastalarda yanıt sağlar; NCI'nin aktardığı bir çalışmada hastaların %44'ünde nakil ihtiyacı ortadan kalkmıştır².

Bu ilaçlara ülkemizde erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Yüksek riskli MDS

Yüksek riskli MDS'de temel ilaçlar azasitidin ve desitabin gibi hipometile edici ajanlardır. Bu ilaçlar, kanser hücrelerinde susturulmuş genleri yeniden çalıştırarak etki eder ve genellikle 4 haftada bir tekrarlanan kürler hâlinde verilir. Etkinin görülmesi için zaman gerekir: yanıt ortanca 3. kürde başlar, yanıt verenlerin %90'ında ise 6. küreye kadar görülür².

Yüksek riskli hastalarda yapılan faz 3 çalışmada azasitidin alan grupta ortanca yaşam süresi yaklaşık 2 yıla (24 ay) ulaşmış, geleneksel tedavilere göre belirgin olarak uzamıştır; 2 yıllık sağkalım %26'dan %51'e yükselmiştir². Desitabinin ağızdan alınan bir formu da (sedazuridinle birlikte) ABD'de onay almıştır⁶.

Allojeneik kök hücre nakli, MDS'yi kalıcı olarak ortadan kaldırma potansiyeli olan yöntemdir. Seçilmiş hastalarda kür oranları %30–60 arasında bildirilmiştir². Ancak nakle bağlı ciddi komplikasyon ve ölüm riski bulunduğundan karar; yaş, genel sağlık durumu, risk grubu ve uygun donör varlığı birlikte değerlendirilerek nakil merkezlerinde verilir.

Destek tedavisi: kan nakli ve demir birikimi

Kansızlık yakınmalara yol açtığında alyuvar nakli yapılır. Trombosit nakli genellikle aktif kanama durumunda verilir; bazı merkezler trombosit sayısı çok düşük olan hastalarda koruyucu nakil uygular². Sık nakil alan kişilerde vücutta demir birikebilir. Ağızdan alınan demir bağlayıcı ilaçlar bu hastalarda yaygın kullanılır; ancak bu tedavinin yaşam süresine etkisi netlik kazanmamıştır².

KMML ve diğer MDS/MPN neoplazmları

Bazı hastalıklar hem MDS'nin (displazi, kan değeri düşüklüğü) hem de miyeloproliferatif neoplazmların (aşırı hücre üretimi) özelliklerini birlikte taşır. WHO bu grubu MDS/MPN neoplazmları olarak sınıflar; en sık temsilcisi kronik miyelomonositik lösemidir (KMML)¹.

KMML'de kanda monosit adı verilen beyaz küreler kalıcı olarak artmıştır. WHO 2022 ölçütleri, monosit sayısının 500/mm³ veya üzerinde ve tüm beyaz kürelerin en az %10'u olmasını ister. Beyaz küre sayısı 13.000/mm³'ün altındaysa "miyelodisplastik", üzerindeyse "miyeloproliferatif" KMML olarak ayrılır¹.

Dalak büyümesi sık görülür. THD kılavuzuna göre yıllık sıklığı 100.000'de 1 civarındadır⁶.

KMML'de tedavi, belirtilere ve riske göre seçilir. Hücre sayısı çok yüksek ve dalak büyük olan hastalarda hidroksiüre, kan değeri düşüklüğü ön planda olanlarda hipometile edici ilaçlar kullanılır. Bu ilaçlarla yanıt olasılığı %30–60 arasındadır⁶.

Allojeneik nakil, uygun hastaların yaklaşık üçte birinde kalıcı kontrol sağlar⁶. Grubun diğer üyeleri, nötrofil artışıyla giden MDS/MPN ve SF3B1 mutasyonu ile trombosit artışı gösteren MDS/MPN'dir¹.

Seyir, yaşam beklentisi ve AML'ye dönüşüm

MDS'nin seyri, aynı tanıyı taşıyan kişiler arasında bile belirgin farklılık gösterir. IPSS-M verilerine göre ortanca yaşam süresi çok düşük riskli grupta 10 yılı aşarken çok yüksek riskli grupta yaklaşık 1 yıldır. Bir yıl içinde AML'ye dönüşüm oranı aynı gruplarda %0 ile %28 arasında değişir⁴. Bu sayılar, tanı anında tedavi almamış hastalardan oluşan bir grupta hesaplanmış topluluk verileridir; izlem sırasında hastaların yaklaşık %30'u standart tedavi almıştır⁴.

Kemik iliğinde blast oranının %20 ve üzerine çıkması AML'ye dönüşümü gösterir¹. Kan değerlerinde açıklanamayan hızlı düşüş, kanda blast görülmesi ya da tedaviye yanıtın kaybolması dönüşümü düşündürür ve kemik iliği incelemesinin tekrarlanmasını gerektirir. Sizin için geçerli öngörü; risk grubunuza, genetik bulgularınıza, yaşınıza ve tedaviye yanıtınıza göre hekiminiz tarafından değerlendirilir.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

Düşük riskli ve tedavi gerektirmeyen hastalarda hemogram birkaç ayda bir izlenir. Tedavi alan hastalarda kan sayımları her kür öncesinde ve gerektiğinde daha sık kontrol edilir². Sık kan nakli alanlarda ferritin düzeyi takip edilir.

Beyaz küre sayısı düşükken el hijyeni, kalabalık ortamlardan uzak durma ve gıda güvenliğine dikkat etmek enfeksiyon riskini azaltır. Trombosit sayısı düşükken kanama riski taşıyan ilaçlar (ör. aspirin) ve diş girişimleri hekimle planlanmalıdır. Kansızlığa bağlı yorgunlukta günlük aktiviteler yakınmalara göre düzenlenir; düzenli, hafif tempolu hareket çoğu hasta için yararlıdır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlarda MDS açısından değerlendirme yapılması uygundur:

• Özellikle 60 yaş üzerinde, B12, folik asit veya demir eksikliğiyle açıklanamayan kansızlık
• Birden fazla kan hücresi serisinde (alyuvar, beyaz küre, trombosit) birlikte düşüklük
• Ortalama alyuvar hacminde (MCV) yükseklikle giden ve nedeni bulunamayan kansızlık
• Daha önce kemoterapi veya ışın tedavisi almış birinde yeni ortaya çıkan kan değeri düşüklüğü
• Kalıcı monosit artışı

Benzer bir kemik iliği yetmezliği tablosu olan aplastik anemi de bu bulgularla ortaya çıkabilir. Benzer yakınmalarınız ya da tahlil bulgularınız varsa önce bir hekime, gerekirse bir hematoloji uzmanına başvurmanız uygun olur.