Von Willebrand Hastalığı

Von Willebrand hastalığı nedir?

Von Willebrand hastalığı, kanın pıhtılaşmasında iki ayrı görevi olan von Willebrand faktörünün (VWF) az yapıldığı ya da bozuk çalıştığı kalıtsal bir kanama bozukluğu türüdür¹. Adını, hastalığı ilk kez 1926'da tanımlayan hekim Erik von Willebrand'dan alır². Hastalık kadın ve erkekte eşit sıklıkta görülür; çoğu kişide belirtiler hafiftir¹³.

Vücutta ne olur?

VWF kanda dolaşan büyük, zincir biçiminde bir proteindir. İlk görevi, damar yaralandığında trombositlerin açığa çıkan damar duvarına tutunmasını sağlamaktır; bir tür köprü işlevi görür. İkinci görevi ise pıhtılaşma faktörü VIII'i taşıyarak kanda erkenden yıkılmasını önlemektir².

VWF eksik ya da işlevsiz olduğunda trombosit tıkacı zayıf kalır. Bu yüzden kanamalar en çok deri ve mukozalarda (burun, diş eti, rahim içi) görülür. Hastalığın ağır tiplerinde faktör VIII de düştüğü için eklem kanaması gibi hemofiliye benzeyen kanamalar eklenir².

En sık kalıtsal kanama bozukluğu: ne kadar sık görülür?

Von Willebrand hastalığı, insanlarda en sık görülen kalıtsal kanama bozukluğudur. Laboratuvar taramalarına dayanan tahminler 100 kişide birden 10.000 kişide bire kadar geniş bir aralık verir¹. Birinci basamak sağlık hizmetinde ise yaklaşık 1.000 kişiden birinin kanama nedeniyle tıbbi ilgiye ihtiyaç duyduğu hesaplanmaktadır¹.

Belirtileri hafif olan birçok kişi hekime başvurmadığı için hastalık sıklıkla tanısız kalır³. 2021 uluslararası tanı kılavuzu, ilk kanama belirtisinden tanıya kadar 15 yılı aşabilen gecikmelere dikkat çeker¹.

Ağır tip 3 hastalık çekinik geçişlidir ve akraba evliliklerinde daha sık ortaya çıkar. Türkiye'den 26 ailenin incelendiği uluslararası bir genetik çalışmada ailelerin %73'ünde anne ve baba akrabaydı. Bu ailelerin 15'inde ağır tip 3 hastalık saptanmış, bunların 13'ünde aynı gen değişikliği her iki kopyada birden bulunmuştur⁴.

Von Willebrand tipleri nelerdir?

Hastalık, VWF'nin miktarının mı yoksa işlevinin mi bozulduğuna göre üç ana tipe ayrılır. Tip 2'nin ayrıca dört alt tipi vardır³²:

Tip 2 hastalar, hastaların yaklaşık %15'ini oluşturur ve kanama genellikle tip 1'den belirgindir³. Tip 2N, hafif hemofili A ile karışabildiği için faktör VIII'i düşük bulunan herkeste von Willebrand testleri de yapılır. Bu ayrım, hemofili ile farklı bir kalıtım ve tedavi anlamına geldiği için önemlidir⁵.

VWF eksikliği neden olur? Kalıtım

Hastalığa VWF genindeki değişiklikler yol açar³. Tip 1 ve tip 2'nin çoğu baskın (dominant) geçişlidir: anne ya da babadan birinden gelen tek bozuk gen kopyası yeterlidir³. Bu durumda hasta bir ebeveynin her çocuğunun bozuk geni alma olasılığı %50'dir. Tip 3, tip 2N ve az sayıda tip 1 olgusu ise çekinik (resesif) geçişlidir; her iki ebeveynden de bozuk kopya alınması gerekir¹³.

Ailede tanı konmuş bir kişinin anne, baba, kardeş ve çocuklarında belirti olmasa da kan testi yapılması önerilir; bu kişilerde yalnız anket sonucuna güvenilmez¹.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Belirtiler ağırlıkla deri ve mukoza kanamalarıdır¹²:

• Kolay ve nedensiz morarma
• Sık tekrarlayan, uzun süren burun kanaması
• Diş fırçalarken veya diş tedavisinden sonra diş eti kanaması
• Küçük kesiklerden uzun süre sızan kan
• Ağır ve uzun süren adet kanaması
• Diş çekimi, ameliyat ya da doğumdan sonra beklenenden fazla kanama
• Ağır tiplerde eklem ve kas içine kanama, nadiren sindirim sistemi kanaması

Hafif hastalığı olan biri ilk kez bir ameliyat ya da diş çekiminden sonra fark edebilir³. Bu belirtilerin hangi durumlarda zararsız olduğu vücutta morluklar sayfasında anlatılır.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Kadınlarda ağır adet kanaması ve doğum sonrası kanama

Von Willebrand hastalığı kadın ve erkekte eşit görüldüğü halde kadınlar daha sık tanı alır. Bunun nedeni adet ve doğumun hastalığı görünür kılmasıdır¹⁶. Ağır adet kanaması her ay tekrarladığı için yaşam kalitesini düşürür. Çoğu zaman da fark edilmemiş ya da yetersiz tedavi edilmiş demir eksikliğine ve kansızlığa yol açar².

Kılavuz, gebelik isteği olmayan kadınlarda ağır adet kanaması için hormon tedavisini (kombine doğum kontrol hapı ya da hormonlu rahim içi araç) veya traneksamik asidi desmopressine tercih eder². Gebelik isteyen kadınlarda ise traneksamik asit öne çıkar. Değerlendirmenin kadın doğum ve hematoloji uzmanlarınca birlikte yapılması, miyom ve polip gibi sık nedenlerin de araştırılması önerilir².

Gebelikte VWF düzeyi doğal olarak yükselir; bu nedenle gebelik sırasında ölçülen değer gerçek durumu olduğundan iyi gösterebilir⁵. Doğum sonrası kanama, von Willebrand hastalığı olan kadınlarda daha sık görülür². Kılavuz, tip 1 hastalarda ve düşük VWF düzeyi olan kadınlarda doğum sonrası dönemde traneksamik asit kullanılmasını önerir².

Tanı nasıl konur?

Tanı testleri

Tanının ilk adımı ayrıntılı kanama öyküsüdür. Birinci basamakta doğrulanmış kanama değerlendirme anketleri kimin ileri teste gideceğini belirlemeye yardım eder¹. Kan testleri üç temel ölçümden oluşur: VWF miktarı (VWF antijeni), VWF'nin trombosite bağlanma işlevi (trombosite bağımlı VWF aktivitesi) ve faktör VIII düzeyi¹.

2021 uluslararası kılavuzu tanı ölçütlerini şöyle tanımlar¹:

Tip ayırımı için VWF zincirlerinin dağılımını gösteren multimer analizi, VWF'nin kollajen ve faktör VIII'e bağlanma testleri ve gerektiğinde genetik test yapılır¹.

Testlerin zorlukları

VWF bir "akut faz" proteinidir; vücut strese girdiğinde kandaki düzeyi yükselir. Gebelik, yoğun egzersiz, stres, iltihap ve kanamanın kendisi sonucu normal gösterebilir¹⁵. Bu nedenle testler kişi sağlıklıyken ve kan alınmadan önce bir süre dinlenerek yapılır⁵. Sınırda sonuçlarda testlerin tekrarlanması gerekebilir¹.

VWF aktivite testlerinin deneyimli bir laboratuvarda çalışılması da önemlidir¹. Laboratuvarlar kan grubuna göre ayrı normal değerler verebilir. Kılavuz ise tanı için kan grubuna özgü ayrı normal aralıkların gerekmediğini belirtir¹.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi hastalığın tipine, kanama öyküsüne ve yapılacak işleme göre planlanır. Hafif hastalığı olan birçok kişi günlük yaşamda tedaviye ihtiyaç duymaz; ilaç yalnız kanama olduğunda ya da işlem öncesinde kullanılır⁶. Sık ve ağır kanaması olan hastalarda ise kılavuz düzenli koruyucu tedaviyi (profilaksi) önerir².

Desmopressin ve test dozu

Desmopressin, damar duvarında depolanan VWF ve faktör VIII'in kana salınmasını sağlayan bir ilaçtır. Damar içine ya da burun spreyi olarak verilebilir ve özellikle tip 1 hastalarda etkilidir².

Herkes aynı yanıtı vermez. Bu nedenle kılavuz, VWF düzeyi normalin %30'unun altında olan hastalarda tedavide kullanmadan önce bir "desmopressin test dozu" yapılmasını önerir. Testte ilaç uygulandıktan 1 ve 4 saat sonra VWF düzeyleri ölçülür².

Desmopressin tip 3'te etkisizdir; tip 2B'de trombositleri düşürebileceği için genellikle kullanılmaz². Aktif kalp-damar hastalığı ve sara öyküsü olanlarda da kaçınılır².

Desmopressinin en önemli yan etkisi vücutta su tutulması ve kan sodyumunun düşmesidir. Uygulamadan sonraki saatlerde sıvı alımının kısıtlanması önerilir².

Traneksamik asit

Traneksamik asit, oluşan pıhtının erken çözülmesini engeller. Burun, ağız içi ve adet kanamasında ve diş çekiminde tek başına ya da diğer tedavilere ek olarak kullanılır². Ağız gargarası biçimi diş işlemlerinde yerel olarak da uygulanabilir.

VWF içeren konsantreler

Desmopressine yanıt vermeyen ya da kullanamayan hastalarda VWF içeren konsantreler damar yoluyla verilir. Tip 3 hastalarda ve tip 2'nin birçok alt tipinde ana tedavi budur². Plazma kaynaklı ürünlerin yanında laboratuvarda üretilen (rekombinant) VWF de vardır². Ülkemizde bu ürünlere erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Hormon tedavisi

Kombine doğum kontrol hapı ve hormonlu rahim içi araç, ağır adet kanamasının kontrolünde etkili yöntemlerdir². Hangi yöntemin uygun olduğu yaş, gebelik isteği ve eşlik eden hastalıklara göre kadın doğum uzmanıyla birlikte belirlenir.

Ameliyat, diş ve doğum öncesi planlama

Von Willebrand hastalığı olan kişilerin ameliyat, diş çekimi ya da doğum öncesinde tanılarını paylaşmaları gerekir⁶. Uluslararası kılavuzun bu konudaki başlıca önerileri aşağıdaki tabloda yer alır²:

Epidural kateter yerindeyken ve çıkarıldıktan sonra en az 6 saat VWF düzeyinin %50'nin üzerinde kalması önerilir². Kılavuz, son üç ayda bir kontrol yapılarak VWF ve faktör VIII düzeylerinin ölçülmesini ve doğum planının önceden hazırlanmasını önerir². Diş işlemlerinde fibrin yapıştırıcı ya da traneksamik asitli gargara gibi yerel önlemler de plana eklenebilir².

Edinsel von Willebrand sendromu

Doğuştan değil, sonradan gelişen VWF eksikliğine edinsel von Willebrand sendromu denir. Kalıtsal hastalıktan farklı olarak daha önce kanama öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar. Başlıca nedenleri şunlardır²⁷:

• Aort darlığı gibi kalp kapağı hastalıkları: Daralmış kapaktan geçerken büyük VWF zincirleri parçalanır. Bu tablo Heyde sendromu olarak da bilinir.
• Waldenström makroglobulinemisi gibi bazı kan hastalıkları ve tümörler: VWF anormal hücrelerin yüzeyine tutunarak dolaşımdan çekilir.
• Otoimmün hastalıklar: VWF'ye karşı antikor gelişebilir.
• Çok yüksek trombosit sayısı: Türk Hematoloji Derneği kılavuzu, trombosit sayısı 1.000.000/mm³'ü aşan miyeloproliferatif hastalarda edinsel von Willebrand hastalığı gelişebileceğini ve aspirin verilirken dikkatli olunmasını belirtir⁷. Bu nedenle trombosit sayısı çok yüksek seyreden esansiyel trombositemi gibi hastalıklarda da akla gelir.

Tedavinin temeli altta yatan nedenin düzeltilmesidir; örneğin kapak darlığının giderilmesi ya da trombosit sayısının düşürülmesi.

Seyir ve günlük yaşam

Erken tanı konan kişilerin büyük çoğunluğu normal ve etkin bir yaşam sürer⁶. Hafif hastalıkta tedavi gereksinimi çoğunlukla işlemler ve kanama dönemleriyle sınırlıdır.

Günlük yaşamda dikkat edilecek başlıca noktalar şunlardır. Aspirin ve ibuprofen gibi kanamayı artırabilecek ilaçlar hekime danışmadan kullanılmaz⁶. Ağır adet kanaması olan kadınlarda demir eksikliği düzenli aralıklarla kontrol edilir². Tanınızı ve kullandığınız tedaviyi gösteren bir belgenin yanınızda bulunması, acil durumda doğru tedaviye hızla başlanmasını sağlar.

Kalp ya da damar hastalığı nedeniyle aspirin veya kan sulandırıcı gereken hastalarda ilaç bırakılmaz. Kılavuz bu tedavinin verilmesini, kanama riskinin ise kalp ve hematoloji ekiplerince birlikte izlenmesini önerir². Yaş ilerledikçe VWF düzeyleri yükselebilir. Bu durumda tanı silinmez, yeniden değerlendirilir¹.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlarda von Willebrand hastalığı yönünden değerlendirme yapılması önerilir:

• Kolay morarma, sık ve uzun süren burun kanaması ya da diş eti kanaması
• Ağır adet kanaması, özellikle adetin ilk yıllarından beri süren ve demir eksikliğine yol açan kanama
• Diş çekimi, ameliyat ya da doğum sonrası beklenenden fazla kanama öyküsü
• Birinci derece akrabada von Willebrand hastalığı tanısı
• İleri yaşta yeni başlayan kanama eğilimi ile birlikte kalp kapağı hastalığı ya da çok yüksek trombosit sayısı

Bu yakınmalar sizde de varsa bir hekim ya da hematoloji uzmanı değerlendirmesi önerilir.