Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Kronik lenfositik lösemi nedir?

Kronik lenfositik lösemi (KLL), bağışıklık sisteminin B lenfositi adı verilen hücrelerinden gelişen ve yavaş ilerleyen bir lösemi türüdür¹. Hastalıkta olgun görünümlü ama işlevini yitirmiş B lenfositleri kanda, kemik iliğinde, lenf bezlerinde ve dalakta zamanla birikir¹. Türk Hematoloji Derneği'nin hasta bilgilendirme kaynağında "kronik lenfositer lösemi" adıyla da anılır ve en sık görülen kronik lösemi olarak tanımlanır².

KLL'yi diğer lösemilerden ayıran en önemli özellik seyridir. Pek çok hastada hastalık yıllarca belirti vermez ve tedavi gerekmez; bir kısım hastada ise lenf bezleri büyür, kan sayımları bozulur ve tedavi gerekir³.

Vücutta ne olur?

Normal B lenfositleri, mikroplara karşı antikor üreten bağışıklık hücreleridir ve görevlerini tamamladıktan sonra ölürler. KLL'de bir B lenfositinin DNA'sında oluşan değişiklik, hücrenin ölüm programını bozar. Bu hücre ve ondan türeyen aynı özellikteki (klonal) hücreler, normal lenfositlerden çok daha uzun yaşar ve birikir².

Bu hücreler antikor üretme yeteneklerini büyük ölçüde kaybettiği için kandaki antikor düzeyi (immünglobulin) düşebilir ve enfeksiyonlara yatkınlık artar¹³. Hastalık ilerledikçe kemik iliği dolar; kansızlık ve trombosit düşüklüğü gelişebilir¹.

KLL ve SLL aynı hastalığın iki görünümü

Dünya Sağlık Örgütü sınıflaması, KLL ve küçük lenfositik lenfomayı (SLL) aynı hastalık başlığı altında toplar: "KLL/SLL"⁴. İki durumda da aynı hücre söz konusudur; fark, hastalığın vücutta nerede yoğunlaştığıdır.

Tablodaki ölçütler iwCLL 2018 kılavuzuna dayanır³. Lenf bezlerinde başlayan diğer hastalıklarla ilgili genel bilgiler lenfoma sayfasında bulunur.

Ne kadar sık görülür?

KLL, erişkinlerde en sık görülen lösemilerden biridir. ABD'de 2025 yılında yaklaşık 23.690 yeni KLL tanısı konacağı tahmin edilmiştir¹. Hastalık genellikle 60 yaşından sonra ortaya çıkar; ancak hastaların yaklaşık %15'i 50 yaşın altındadır².

Türkiye'de KLL için ayrı bir ulusal sayı yayımlanmamaktadır. Sağlık Bakanlığı KLL'yi akut lenfoblastik lösemiyle birlikte "lenfoid lösemi" başlığında raporlar; bu grupta 2022'de 2.615 kişi tanı almıştır⁵. Bu grupta hız 60 yaşından sonra belirgin olarak yükselir; erkeklerde 55–59 yaşta 100.000'de 6,0 iken 75–79 yaşta 18,5'e çıkar⁵. İleri yaştaki olguların büyük kısmının KLL olduğu düşünülmektedir.

Monoklonal B lenfositoz (MBL): KLL'nin öncülü

Bazı kişilerde kanda KLL hücresine benzeyen küçük bir B lenfosit topluluğu bulunur, ancak sayısı KLL tanısı için gereken düzeyin altındadır. Lenf bezi büyümesi, organ büyümesi veya kan sayımı bozukluğu yoksa bu duruma monoklonal B lenfositoz (MBL) denir³. WHO-HAEM5, MBL'yi klonal hücre sayısına göre ayırır. Klonal hücre 0,5×10⁹/L'nin altındaysa düşük sayılı MBL, üzerindeyse KLL tipi MBL adı verilir⁴.

MBL, izlenmesi gereken bir öncül durumdur. iwCLL 2018'e göre MBL'li kişilerin yılda yaklaşık %1–2'si tedavi gerektiren KLL'ye ilerler³. Düşük sayılı MBL ise çok nadiren KLL'ye dönüşür¹. MBL'li kişilerde de cilt kanseri riskinin arttığı bildirildiği için, uygun kanser taramalarına katılmaları önerilir³.

Türkiye'den yapılan bir çalışmada, 61 aileden 136 KLL hastası yakını incelenmiş ve birinci derece akrabaların %12,5'inde MBL saptanmıştır⁶. Kan sayımında lenfosit artışı fark edilen kişiler için olası nedenler lenfosit yüksekliği sayfasında anlatılmaktadır.

Nedenleri ve risk faktörleri

KLL'nin neden geliştiği bilinmemektedir². Hastalığa yol açan DNA değişiklikleri, B lenfositinde yaşam içinde ortaya çıkar. Bilinen etkenler şunlardır:

• Yaş: Risk ileri yaşla belirgin biçimde artar¹².
• Aile öyküsü: Ailesinde KLL bulunan kişilerde MBL ve KLL daha sık görülür¹⁶.
• Radyasyon ve benzen: Bu etkenlerin başka kan kanserlerindeki rolü bilinse de KLL gelişimine katkısı gösterilememiştir².

KLL bulaşıcı değildir. Ailede KLL bulunması, akrabalarda hastalığın mutlaka gelişeceği anlamına gelmez.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Erken evredeki hastaların çoğunda hiçbir yakınma yoktur. Tanı çoğu zaman başka bir nedenle istenen kan sayımında beyaz küre ve lenfosit yüksekliğinin fark edilmesiyle konur². Belirtiler genellikle hastalık ilerledikçe ortaya çıkar¹²:

• Boyun, koltuk altı veya kasıkta ağrı yapmayan lenf bezi şişmesi
• Hareketle artan halsizlik ve nefes darlığı (kansızlığa bağlı)
• Sık soğuk algınlığı, zatürre, idrar yolu enfeksiyonu gibi tekrarlayan enfeksiyonlar
• Dalak büyümesine bağlı sol üst karında ağrı ve erken doyma
• Açıklanamayan ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı ("B semptomları")
• Kolay morarma (trombosit düşüklüğü varsa)

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tanı nasıl konur?

Kan testleri ve akım sitometri

KLL tanısının temeli kandır. iwCLL 2018 kılavuzuna göre tanı için kanda en az 5×10⁹/L klonal B lenfositinin, en az 3 ay boyunca bulunması gerekir³. Hücrelerin klonal olduğu, yani aynı hücreden türediği, akım sitometri ile gösterilir. KLL hücreleri tipik olarak CD19, CD20 ve CD5 ile birlikte CD23 taşır¹. Kan yaymasında küçük, olgun görünümlü lenfositler ve yayma sırasında kolay ezilen "basket hücreleri" görülebilir².

Tanı sırasında ayrıca karaciğer ve böbrek testleri, immünglobulin düzeyleri ve hepatit B, hepatit C ile HIV testleri istenir¹.

Kemik iliği ve lenf bezi biyopsisi

KLL tanısı için kemik iliği biyopsisi çoğu zaman gerekmez¹. Lenf bezi biyopsisi ise SLL tanısında veya bir lenf bezinin hızla büyüdüğü, Richter dönüşümünden şüphelenilen durumlarda gerekir¹³.

Görüntüleme

Fizik muayenede belirgin lenf bezi büyümesi olmayan hastalarda tomografi genellikle gerekmez. PET-BT ise rutin izlemde değil, Richter dönüşümünden şüphelenildiğinde kullanılır¹.

Genetik ve prognostik testler

Tedaviye başlanacak hastalarda bazı genetik testler, ilaç seçimini doğrudan etkiler³⁷:

Hastalık zaman içinde yeni genetik değişiklikler kazanabileceği için TP53 testinin her yeni tedavi basamağından önce tekrarlanması önerilir³⁷.

Evreleme ve risk sınıflaması

KLL'de iki klinik evreleme sistemi kullanılır: Rai ve Binet. İkisi de yalnızca fizik muayene ve kan sayımıyla yapılır¹.

Binet sisteminde boyun, koltuk altı ve kasık lenf bezleri ile dalak ve karaciğer büyümesi ayrı lenfoid bölgeler olarak sayılır¹³. Kansızlık veya trombosit düşüklüğü bağışıklık kaynaklıysa (ilik tutulumundan değilse), sonuç daha iyidir; ancak evreleme sistemleri bu ayrımı yapmaz¹.

Uluslararası prognostik indeks (CLL-IPI) ise hastaları dört risk grubuna ayırır. İndekste evreye ek olarak IGHV durumu, 65 yaş sınırı, TP53 bozukluğu ve kandaki beta-2 mikroglobulin düzeyi kullanılır³⁴. Bu indeks hastalığın genel seyri hakkında fikir verir; erken evrede tedaviye kadar geçecek süreyi öngörmek için ise IGHV durumu, lenfosit sayısı ve ele gelen lenf bezlerine dayanan ayrı bir skor geliştirilmiştir¹⁴. Bu skorların yeni ilaçlar döneminde yeniden doğrulanması gerektiği de belirtilmektedir¹. Tedavi başlama kararı ise ayrı ölçütlerle verilir.

İzle-bekle yaklaşımı

KLL'de belirtisi olmayan erken evre (Rai 0, Binet A) hastalık ve bazı orta evre hastalıklar, aktif hastalık bulguları ortaya çıkana kadar tedavi edilmeden izlenir³. Bunun nedeni, erken evrede tedaviye başlamanın yaşam süresini uzatmadığını gösteren çalışmalardır¹³. iwCLL 2018, bu evrede hedefe yönelik ilaçlarla bile erken tedaviyi önermez³. İzle-bekle, tedavinin ertelenmesi değil, gereksiz yan etkilerden korunmayı amaçlayan bilinçli bir stratejidir. Kontroller genellikle birkaç ayda bir kan sayımı ve muayeneyle yapılır.

Tedavinin ne zaman başlayacağını iwCLL 2018 "aktif hastalık" ölçütleri belirler. Aşağıdakilerden en az biri varsa tedavi gündeme gelir¹³:

• İlerleyen kemik iliği yetmezliği: Hemoglobinin 10 g/dL'nin veya trombositin 100×10⁹/L'nin altına inmesi ya da giderek düşmesi. Trombosit sayısı bazı hastalarda bu düzeyin altında yıllarca kararlı kalabilir; bu durum otomatik olarak tedavi gerektirmez.
• Dalak büyümesi: Sol kaburga kenarını 6 cm veya daha fazla aşan, ilerleyen ya da yakınma yapan dalak
• Lenf bezi büyümesi: En uzun çapı 10 cm veya daha büyük, ilerleyen ya da yakınma yapan lenf bezleri
• Hızlı lenfosit artışı: İki ayda %50 veya daha fazla artış ya da lenfosit sayısının 6 aydan kısa sürede iki katına çıkması
• Otoimmün komplikasyonlar: Kortizon tedavisine yeterli yanıt vermeyen bağışıklık kaynaklı kansızlık veya trombosit düşüklüğü
• Lenf bezi dışı tutulum: Deri, böbrek, akciğer veya omurgada yakınma yapan tutulum
• Hastalığa bağlı belirtiler: Son 6 ayda istemsiz %10 veya daha fazla kilo kaybı ya da iş göremeyecek düzeyde yorgunluk. Enfeksiyon olmadan 2 haftadan uzun süren 38 °C ve üzeri ateş veya 1 aydan uzun süren gece terlemesi.

Yalnızca lenfosit sayısının yüksek olması, bu ölçütlerden biri eşlik etmiyorsa tedavi gerekçesi değildir³.

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi gerektiğinde ilaç seçimi kişiye göre yapılır. Avustralya ve Yeni Zelanda'nın 2026 uzlaşı raporu bu seçimde üç başlığa dikkat çeker⁷. Bunlar eşlik eden hastalıklar (kalp ritmi, kanama riski, böbrek işlevi), genetik riskler (TP53, IGHV) ve hastanın sürekli ya da sabit süreli tedavi tercihidir. Aynı rapor, birinci basamakta sürekli BTK inhibitörü ya da sabit süreli venetoklaks kombinasyonlarını önerilen seçenekler olarak sıralar⁷. Bu ilaçların genel mantığı akıllı ilaç tedavisi sayfasında anlatılmaktadır.

BTK inhibitörleri

Bruton tirozin kinaz (BTK), B lenfositinin yaşamasını sağlayan sinyal yolunun bir halkasıdır. BTK inhibitörleri bu sinyali keser. Kovalent olarak adlandırılan ilaçlar (ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib) BTK'ya kalıcı bağlanır ve genellikle sürekli kullanılır⁷. Avustralasya uzlaşı raporu, daha az kalp ritim bozukluğu yaptıkları için ikinci kuşak akalabrutinib ve zanubrutinibin ibrutinibe tercih edilmesini önerir⁷. Sürekli kullanımda kanama eğilimi, yüksek tansiyon, ritim bozukluğu ve yılda %5–7 oranında ağır enfeksiyon riski izlenmesi gereken yan etkilerdir⁷.

Kovalent olmayan BTK inhibitörü pirtobrutinib, kovalent ilaçlara direnç gelişen hastalıkta da etkili olabilir. FDA bu ilaca Aralık 2023'te BTK ve BCL-2 inhibitörü almış hastalar için hızlandırılmış onay, Aralık 2025'te ise kovalent BTK inhibitörü almış hastalar için tam onay vermiştir. Ekim 2026'da daha önce tedavi almamış ve bilinen 17p delesyonu olmayan hastalar için de onaylamıştır⁸.

BCL-2 inhibitörü ile sabit süreli tedavi

BCL-2, KLL hücresinin kendi kendini yok etmesini (programlı hücre ölümü) engelleyen bir proteindir. Venetoklaks bu proteini bloke ederek hücrenin ölmesini sağlar. Venetoklaks içeren kombinasyonların en önemli avantajı, önceden belirlenen bir sürenin sonunda bırakılabilmesidir⁷.

• Venetoklaks + obinutuzumab: Altı ay obinutuzumab ve 12 ay venetoklaks verilir. Tedavi sonunda hastaların yaklaşık %76'sında kanda ölçülebilir kalıntı hastalık saptanmaz⁷. Damar yolu tedavisi ve tümör yıkım sendromuna karşı önlemler gerektirir.
• Venetoklaks + ibrutinib: Toplam 15 döngü süren, tamamen ağızdan bir tedavidir. Yaşlı ve kalp hastalığı olan kişilerde ani kardiyak ölüm riski nedeniyle dikkatli seçilmelidir⁷.
• Venetoklaks + akalabrutinib: TP53 bozukluğu olmayan hastaları alan AMPLIFY çalışmasında kemoimmünoterapiye göre hem ilerlemesiz sağkalım hem de genel sağkalım üstünlüğü göstermiştir⁷. FDA bu kombinasyonu Şubat 2026'da onaylamıştır⁸.

Sabit süreli ve sürekli tedaviyi doğrudan karşılaştıran CLL17 çalışmasının sonuçları 2026'da yayımlanmıştır. Üç yıllık ilerlemesiz sağkalım, sürekli ibrutinibde %81, venetoklaks-obinutuzumabda %81, venetoklaks-ibrutinibde %79 bulunmuş; sabit süreli tedaviler sürekli tedaviden geri kalmamıştır⁷. İzlem süresi henüz kısa olsa da bu sonuçlar, uygun hastalarda ilaçsız bir dönem sağlayan sabit süreli tedavinin sürekli tedaviye denk bir seçenek olarak değerlendirilebileceğini düşündürür. Mutasyonsuz IGHV ve TP53 bozukluğu olan hastalarda sabit süreli tedavide ilerlemesiz süre daha kısa olabilir⁷.

Kemoimmünoterapinin bugünkü sınırlı yeri

Fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab (FCR) gibi kemoterapi ile antikor içeren rejimler uzun yıllar standart tedaviydi. Hedefe yönelik ilaçlar bu rejimlerden üstün bulunduğu için Avustralasya 2026 raporu kemoimmünoterapiyi birinci basamakta rutin olarak önermez⁷. Gerekçelerden biri, FCR sonrası tedaviye bağlı miyeloid kan kanseri gelişme riskidir; bu risk uzun izlemde %6,3 bildirilmiştir⁷. Kemoimmünoterapi, hedefe yönelik ilaçlara erişimin olmadığı istisnai durumlarla sınırlı kalmıştır⁷. TP53 bozukluğu olan hastalarda ise klasik kemoterapiye direnç nedeniyle uygun değildir³.

Nüks tedavisi, CAR-T ve allojeneik nakil

Hastalık yeniden ilerlediğinde tedavi seçimi, daha önce hangi ilacın kullanıldığına ve ilacın neden bırakıldığına (yan etki mi, direnç mi) göre yapılır⁷. Sürekli BTK inhibitörü sırasında ilerleyen hastalıkta venetoklaks-rituksimab, sabit süreli venetoklaks sonrasında ise BTK inhibitörü veya venetoklaksın yeniden kullanılması uygun seçeneklerdir⁷. Hem BTK hem BCL-2 inhibitörüne direnç gelişen hastalarda seçenekler daralır; bu hastaların klinik araştırmalara yönlendirilmesi ve kovalent olmayan BTK inhibitörü önerilir⁷.

CAR-T tedavisi, KLL'de tam yanıt elde edilen hastalarda çok uzun süreli remisyonlar sağlayabilmiştir. Ancak tam yanıt oranı diğer B hücreli hastalıklara göre düşüktür ve sitokin salınım sendromu daha sık görülür⁷. Allojeneik kök hücre nakli, KLL'de kalıcı iyileşme sağlayabildiği kanıtlanmış yöntemdir. Genç ve fit hastalarda, özellikle yüksek riskli genetik özellikler varsa, ikinci hedefe yönelik tedavi başlandığında nakil seçeneği değerlendirilmelidir⁷. Her iki işlem de yalnızca ruhsatlı nakil ve hücresel tedavi merkezlerinde uygulanır.

Bu ilaçlara ve hücresel tedavilere ülkemizde erişim, zaman içinde değişebilen ruhsat ve geri ödeme koşullarına bağlıdır.

Yan etkiler ve destek tedavisi

Venetoklaks başlangıcında lösemi hücreleri hızla yıkılabildiği için "tümör yıkım sendromu" riski vardır; bu nedenle tedavinin başlangıç haftaları sıvı desteği ve kan testleriyle yakından izlenir⁷. BTK inhibitörlerinde ise kalp ritmi, tansiyon ve kanama riski düzenli kontrol edilir⁷.

Komplikasyonlar

Enfeksiyonlar ve antikor düşüklüğü (hipogamaglobulinemi): KLL'de enfeksiyonlar sık görülür ve önemli bir hastalık yükü oluşturur³. Kandaki IgG düzeyi düşük olan ve tekrarlayan ağır bakteriyel enfeksiyon geçiren hastalarda, damardan immünglobulin desteği enfeksiyon sıklığını azaltabilir. iwCLL 2018, bu desteğin herkese rutin olarak değil, bu koşulları taşıyan kişilere verilmesini önerir³.

Otoimmün sitopeniler: KLL'de bağışıklık sistemi kendi alyuvarlarına saldırarak otoimmün hemolitik anemi ya da trombositlere saldırarak itp hastalığı (immün trombositopeni) tablosuna yol açabilir¹. iwCLL 2018'e göre KLL'ye bağlı bu tablolar başlangıçta kortizonla tedavi edilir; kortizona yanıt vermezse KLL'nin kendisine yönelik tedavi gerekir³.

Richter dönüşümü: Hastaların %2–10'unda KLL, daha agresif bir lenfomaya, çoğunlukla diffüz büyük B hücreli lenfomaya dönüşebilir¹. Bir lenf bezinin hızla büyümesi, ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı bu dönüşümü düşündürür ve biyopsi gerektirir¹.

İkincil kanserler: KLL'li kişilerde başta deri kanserleri olmak üzere ikinci bir kanser gelişme riski artmıştır³⁷. Bu nedenle düzenli cilt muayenesi ve yaşa uygun kanser taramaları önerilir.

KLL'de aşılar

KLL ve tedavisi bağışıklık sistemini zayıflattığı için aşılama, enfeksiyondan korunmanın temel adımlarından biridir. iwCLL 2018 önerileri şunlardır³:

• Aşıların mümkünse tedavi başlamadan önce yapılması, çünkü bazı tedaviler aşıya yanıtı azaltır
• Mevsimsel grip aşısının her yıl yapılması
• Pnömokok aşısında, bağışıklık yanıtı daha güçlü olan konjuge aşıların tercih edilmesi
• Canlı aşıların, ciddi ve hatta ölümcül komplikasyonlar bildirildiği için KLL'de kullanılmaması

Zona (herpes zoster) için canlı aşı uygun değildir; canlı olmayan rekombinant aşının kullanımı hekiminizle değerlendirilebilir. Aşı takviminiz, kullandığınız ilaç ve antikor düzeyiniz dikkate alınarak hematoloğunuzla birlikte planlanmalıdır.

Seyir ve yaşam beklentisi

KLL'nin seyri kişiden kişiye çok değişir. 1970'ler ile 1990'lar arasında toplanan verilerde tüm hastalar için ortanca yaşam süresi 8–12 yıl olarak bildirilmişti¹. BTK ve BCL-2 inhibitörlerinin kullanıma girmesinden sonra ise 10 yılı aşan izlem süresine rağmen tüm hastalar için ortanca yaşam süresine henüz ulaşılmamıştır¹.

Bu istatistikler topluluk ortalamasıdır; kişisel öngörüyü evre, IGHV durumu, TP53 bozukluğu, yaş ve eşlik eden hastalıklar belirler¹. Kalp-damar hastalıkları gibi KLL dışı sorunların yönetimi de yaşam süresini etkiler⁷.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

İzle-bekle döneminde ya da tedavi sonrasında hastalar düzenli aralıklarla kan sayımı ve fizik muayeneyle izlenir; lenf bezleri ve dalak büyüklüğü kaydedilir². Avustralasya 2026 raporu, KLL'li kişilerde kalp-damar hastalıkları, kemik erimesi ve kırıklar, kırılganlık ile kaygı ve depresyon gibi sorunların da göz önünde tutulmasını önerir⁷.

Günlük yaşamda enfeksiyon belirtilerini erken bildirmek, el hijyenine ve aşı takvimine özen göstermek önemlidir. Güneşten korunmak ve ciltte yeni ya da değişen lezyonları hekime göstermek de önerilir. BTK inhibitörü kullananlar ameliyat, diş çekimi veya kan sulandırıcı başlanmadan önce hekimlerine haber vermelidir.

Hastaların çoğu, izle-bekle döneminde ve tedavi sırasında günlük işlerini ve çalışma hayatını sürdürebilir².

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

KLL çoğunlukla rastlantısal bir kan sayımı bulgusuyla ortaya çıkar. Aşağıdaki durumlarda hematolojik değerlendirme gerekebilir:

• Birkaç hafta arayla tekrarlanan kan sayımlarında süren lenfosit yüksekliği
• Lenfosit artışına eşlik eden lenf bezi veya dalak büyümesi
• Açıklanamayan kansızlık ya da trombosit düşüklüğü
• Sık tekrarlayan veya ağır seyreden enfeksiyonlar
• KLL tanısıyla izlenirken yeni gelişen ateş, gece terlemesi, kilo kaybı ya da hızla büyüyen lenf bezi

Sizde de benzer bir durum varsa bir hekime veya bir hematoloji uzmanına danışmanız önerilir.