Hemofili: Türleri, Belirtileri ve Tedavisi

Hemofili nedir?

Hemofili, kanın pıhtılaşması için gereken faktör VIII ya da faktör IX adlı proteinlerin eksik olduğu kalıtsal bir kanama hastalığıdır¹. Faktör VIII eksikliğine hemofili A, faktör IX eksikliğine hemofili B denir. Bir kanama bozukluğu olarak hemofili, "kan sulanması" gibi belirsiz yakınmalardan farklıdır. Sorun ölçülebilir bir faktör eksikliğidir ve şiddeti bu ölçüme göre belirlenir¹².

Vücutta ne olur?

Damar yaralandığında önce trombositler bir tıkaç oluşturur. Ardından pıhtılaşma faktörleri bir zincir halinde etkinleşerek bu tıkacı fibrin ağıyla sağlamlaştırır. Faktör VIII ve IX bu zincirin ortasında, pıhtılaşmayı hızlandıran kilit halkalardır. Biri eksik olduğunda ilk tıkaç kurulur ama yeterince güçlenemez; kanama durur gibi olup yeniden başlar ya da dokunun içine sızarak sürer.

Bu yüzden hemofilideki kanamalar çoğunlukla dışarıdan görünen kesiklerden değil, eklem ve kas gibi derin dokulardan olur. Eklem içine tekrar tekrar sızan kan, eklem zarında iltihaba ve zamanla kıkırdak hasarına yol açar. Bu tabloya hemofilik artropati denir¹.

Ne kadar sık görülür?

Hemofili A, yaklaşık 5.000 erkek doğumdan birinde görülür ve tüm hemofili olgularının %80–85'ini oluşturur¹². Dünya Hemofili Federasyonu'nun hesaplamasına göre dünyada yaklaşık 1.125.000 erkeğin hemofilisi olması beklenmektedir; bunların çoğu henüz tanı almamıştır². Olguların yaklaşık %30'unda ailede hemofili öyküsü yoktur; hastalık yeni ortaya çıkan bir gen değişikliğiyle başlar².

Türkiye'de güncel toplam hasta sayısını veren resmî bir kayıt yayımlanmamıştır. Ülkemizden çıkan en kapsamlı ulusal veri, 35 hemofili merkezinde izlenen ve yaşayan 433 hemofili B hastasını inceleyen 2024 tarihli çalışmadır³. Bu çalışmada hastaların %49'u orta, %30'u ağır, %15,7'si hafif hemofili B idi.

Şiddet dereceleri

Hemofilinin şiddeti, kandaki faktör düzeyinin normalin yüzde kaçı olduğuna göre belirlenir¹²:

Faktör düzeyi düştükçe tanı yaşı erkene kayar. Hafif hemofilide ise tanı bazen ilk büyük ameliyata ya da diş çekimine kadar gecikir¹.

Hemofili A ve B nasıl kalıtılır?

Kalıtım (X'e bağlı geçiş)

Faktör VIII ve IX genleri X kromozomu üzerindedir. Erkeklerde tek X kromozomu bulunduğu için bu kromozomdaki bozuk gen hastalığı ortaya çıkarır. Kadınlarda ikinci X kromozomu sağlam bir kopya taşıdığından çoğu kadın taşıyıcı olur².

Taşıyıcı bir annenin her erkek çocuğunun hemofili olma, her kız çocuğunun da taşıyıcı olma olasılığı %50'dir. Hemofilili bir babanın erkek çocukları sağlıklı olur, kız çocuklarının hepsi ise taşıyıcıdır. Genetik danışmanlık, aile planlamasında bu olasılıkların doğru anlaşılmasına yardım eder¹.

Taşıyıcı kadınlarda kanama

Taşıyıcı kadınlar uzun süre "belirtisiz" kabul edildi. Oysa taşıyıcıların yaklaşık %30'unda faktör düzeyi normalin %40'ının altındadır ve bu kadınlar hafif hemofili gibi değerlendirilir¹. Ağır adet kanaması, doğum sonrası kanama ve diş çekiminden sonra uzun süren kanama en sık sorunlardır. Dünya Hemofili Federasyonu, hemofili tanısı alanlar içinde kadınların oranının beklenenden çok düşük kaldığını vurgular⁴.

Belirtileri nelerdir?

Sık görülen belirtiler

Hemofilinin en tipik belirtisi eklem içine kanamadır (hemartroz); kanamaların %70–80'i eklemlere olur¹. En sık diz, dirsek ve ayak bileği etkilenir. Eklem kanaması çoğu zaman bir karıncalanma ya da gerginlik hissiyle başlar. Ardından eklem şişer, ısınır, ağrılı hale gelir ve hareket kısıtlanır.

Kas içine kanamalar tüm kanamaların %10–20'sini oluşturur¹. Bunların dışında kolay morarma, ağız içi ve diş eti kanaması, idrarda kan ve işlemlerden sonra uzun süren kanama görülebilir. Belirtilerin başka hangi durumlarla karıştırılabileceği vücutta morluklar sayfasında anlatılır.

Hafif ve orta hemofilide tanı bazen bir girişim sonrasında konur. Türk Hematoloji Derneği kılavuzu, ülkemizde bazı çocukların sünnetten sonra durmayan kanama nedeniyle tanı aldığına dikkat çeker¹. Türkiye'deki hemofili B kohortunda da sünnet, eklem dışı girişimlerin %44,9'unu oluşturmuştur³.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Kafa içi, boyun, karın içi ve sindirim sistemi kanamaları hayatı tehdit edebilir. Bu kanamalarda kılavuzlar, görüntüleme beklenmeden önce faktör uygulanmasını önerir¹.

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Hemofili şüphesinde ilk bakılan testler aPTT ve PT'dir. Hemofilide aPTT uzar, PT normaldir. Hafif hemofilide aPTT normal sınırlarda kalabildiği için klinik şüphe varsa doğrudan faktör VIII ve IX düzeyleri ölçülür¹.

Faktör VIII'i düşük bulunan herkeste von Willebrand hastalığı da araştırılır; çünkü bazı tiplerinde faktör VIII de düşük çıkar ve hemofiliyle karışabilir¹. Bu konuda ayrıntı von willebrand hastalığı sayfasındadır.

Genetik testler

Genetik test, hastalığa yol açan gen değişikliğini gösterir. Bu bilgi inhibitör gelişme riskini öngörmeye, taşıyıcıları saptamaya ve doğum öncesi tanıya yardımcı olur². Ağır hemofili A'lı hastaların önemli bir bölümünde faktör VIII geninde aynı tür değişiklik (intron 22 dönüşümü) bulunur¹.

İnhibitör testi

İnhibitör, vücudun dışarıdan verilen faktöre karşı ürettiği antikordur ve tedavinin etkisini azaltır. Bethesda yöntemiyle ölçülür ve tedavi başladıktan sonra düzenli aralıklarla aranır. Beklenen yanıtın alınmadığı her durumda da test edilir¹².

Tedavi

Tedavi kararını belirleyen faktörler

Tedavi planı hemofilinin tipine ve şiddetine, inhibitör olup olmamasına, kanama sıklığına, eklem durumuna ve kişinin yaşam tarzına göre yapılır. Tedavinin hemofili konusunda deneyimli, hematolog, fizyoterapist, ortopedist, diş hekimi ve hemşireden oluşan kapsamlı bakım ekipleri tarafından yürütülmesi önerilir². Ülkemizde yeni ilaçlara erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Faktör replasmanı: profilaksi ve kanadıkça tedavi

Eksik faktör, damar yoluyla verilen konsantrelerle yerine konur. Konsantreler insan plazmasından ya da laboratuvarda (rekombinant) üretilir. Bir de vücutta daha uzun kalacak şekilde değiştirilmiş "uzatılmış yarı ömürlü" ürünler vardır¹⁵. Uzatılmış yarı ömürlü faktör IX ürünleriyle çoğu hastada 1–2 haftada bir uygulama yeterli olurken faktör VIII ürünlerinde bu süre daha kısıtlıdır⁵.

İki ana kullanım şekli vardır. Kanadıkça (talep üzerine) tedavide faktör yalnız kanama olduğunda verilir. Profilakside ise kanama olmadan, düzenli aralıklarla verilerek faktör düzeyi koruyucu bir seviyede tutulur. Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği'nin 2024 kılavuzu, ağır ve ağıra yakın hemofili A ve B'de profilaksiyi kanadıkça tedaviye karşı güçlü biçimde önerir⁶.

Türkiye'deki hemofili B kohortunda tam tedavi bilgisi olan hastaların %55,4'ü izlemin başından itibaren profilaksi almıştı. %23,6'sı ise sonradan kanadıkça tedaviden profilaksiye geçmişti³. Çalışma, faktör konsantrelerine ülkemizde 1993'ten önce erişilemediğini ve profilaksinin 2007'den sonra yaygınlaştığını da belgeler³.

Faktör dışı tedaviler

2017'den bu yana hemofili tedavisinde eksik faktörü yerine koymayan ilaçlar da kullanılmaktadır. Bunların ortak özelliği deri altına, damar yolu gerektirmeden uygulanmalarıdır; çoğu da faktöre göre daha seyrek aralıklarla verilir⁵.

• Faktör VIII'i taklit eden bispesifik antikor: Pıhtılaşma zincirindeki iki faktörü (IXa ve X) yan yana getirerek faktör VIII'in işini görür. Faktör VIII inhibitörü olan hastalarda da etkilidir. İlk ilaç 2017'de onaylanmıştır; benzer yeni moleküller klinik araştırma aşamasındadır⁵.
• Dengeleyici (rebalancing) tedaviler: Pıhtılaşmayı frenleyen doğal proteinleri baskılayarak dengeyi yeniden kurar. Doku faktörü yolu inhibitörüne (TFPI) karşı antikorlar 2024'te, antitrombin yapımını azaltan küçük girişimci RNA (siRNA) ilacı 2025'te ABD'de onay almıştır⁵. Hemofili A ve B'de, bazıları inhibitörlü hastalarda da kullanılabilir.

Bu ilaçlar kanamaları belirgin biçimde azaltır, ancak pıhtılaşmayı tam olarak normale getirmez. Sağladıkları koruma, laboratuvar tahminlerine göre faktör düzeyinin yaklaşık %10–40'ı arasında bir etkiye karşılık gelir⁵. Bu nedenle yalnız korunma amacıyla kullanılır; kanama ya da ameliyat olduğunda ek tedavi gerekir⁵.

Dengeleyici tedavilerin klinik çalışmalarında pıhtı olayları görülmüştür. Risk, ilaç düzeyi ve aynı günlerde kullanılan ek kanama ilaçlarıyla ilişkili bulunmuş ve alınan önlemlerle azaltılmıştır⁵. Dünya Hemofili Federasyonu, uzun dönem izlemde küçük bir ameliyattan sonra ölümcül bir inme gelişen bir hastaya ilişkin güvenlik bildirimi yayımlamıştır⁴. Bu nedenle bu ilaçlar, ek faktör kullanımı ve ameliyat planları ekipçe önceden konuşulur.

İnhibitör gelişimi ve immün tolerans

İnhibitör, hemofili tedavisinin en önemli sorunudur. Daha önce tedavi görmemiş ağır hemofili A'lı hastaların yaklaşık %30'unda gelişir; çoğu ilk 20 uygulama gününde ortaya çıkar². Hemofili B'de sıklık %5'e kadardır, ancak inhibitör gelişen hastalarda ağır alerjik tepki ve böbrek sorunu riski vardır².

İnhibitörü olan hastalarda kanamalar, faktörü atlayarak pıhtılaşmayı sağlayan "baypas" ilaçlarla tedavi edilir. Korunma amacıyla faktör VIII'i taklit eden antikor ya da dengeleyici ilaçlar kullanılabilir⁶⁵. İmmün tolerans tedavisinde ise faktör uzun süre düzenli ve yüksek miktarda verilerek bağışıklık sisteminin faktörü "tanıması" ve antikorun kaybolması amaçlanır¹.

Gen tedavisi: uygunluk ve erişim

Gen tedavisinde, zararsız hale getirilmiş bir virüs (AAV) aracılığıyla karaciğer hücrelerine sağlam bir faktör geni taşınır. Amaç vücudun eksik faktörü kendisinin üretmesidir. Hemofili B için ilk ürün 2022'de, hemofili A için 2023'te ABD'de onay almıştır⁵⁷.

Gen tedavisinin ticari kullanımı beklentilerin altında kalmıştır. Bunun nedenleri arasında yanıtın önceden kestirilememesi, bağışıklık baskılayıcı ilaç gerekebilmesi ve özellikle hemofili A'da etkinin zamanla azalması sayılır⁵. Daha önce virüse karşı antikoru olanlar, inhibitörü olanlar ve bazı eşlik eden hastalıkları bulunanlar uygun değildir. Tedavi sonrası oluşan antikorlar nedeniyle uygulama tekrarlanamaz⁵.

Düşük talep nedeniyle 2025'te bir gen tedavisi ürünü üreticisi tarafından piyasadan çekilmiştir; bugün ruhsatlı iki ürün bulunmaktadır⁵⁷. Ülkemizde gen tedavisine erişim durumu değişkenlik gösterebilir; uygunluk, deneyimli bir merkezde ayrıntılı değerlendirmeyle belirlenir⁷.

Erişkin hemofili hastasında yaşam

Eklem sağlığı ve fizyoterapi

Çocuklukta düzenli profilaksi alamamış erişkinlerde sıklıkla tekrar tekrar kanayan bir ya da birkaç "hedef eklem" bulunur¹. Düzenli egzersiz kas gücünü ve eklem dengesini korur; fizyoterapistle birlikte planlanan uygun sporlar önerilir¹². Tekrarlayan kanama ve iltihapta radyoaktif sinovektomi gibi girişimler, ileri hasarda ise eklem protezi gündeme gelebilir²³.

Türkiye kohortunda en sık kanayan ve en sık girişim yapılan eklem diz olmuştur³.

Diş tedavisi ve ameliyatlar

Düzenli diş bakımı, diş eti kanamasını ve ileride diş çekimi gereksinimini azaltır². Ağrı için ilk tercih parasetamoldür; aspirin ve benzeri ağrı kesicilerden kaçınılır, kas içine enjeksiyon yapılmaz¹. Diş çekimi ve ameliyat öncesinde hedef faktör düzeyi ve ek önlemler hemofili ekibiyle belirlenir.

Yaşlanma ve kalp-damar hastalıkları

Tedavinin gelişmesiyle hemofilili kişilerin yaşam süresi uzamıştır. Bu da yüksek tansiyon, şeker hastalığı, kalp ve damar hastalıkları gibi yaşa bağlı sorunları ön plana çıkarmıştır². Hemofili kalp krizine karşı tam koruma sağlamaz; bilinen risk etkenleri burada da hastalığa yol açabilir². Aspirin gibi bir ilaç gerektiğinde faktör profilaksisi buna göre yeniden düzenlenir¹.

Edinsel hemofili: kalıtsal hemofiliden farkı nedir?

Edinsel hemofili, doğuştan gelen hemofiliden farklı bir hastalıktır. Daha önce hiç kanama sorunu olmayan bir kişinin bağışıklık sistemi faktör VIII'e karşı antikor üretir. Çoğunlukla 60 yaşın üzerinde ya da doğumdan sonraki ilk yıl içinde görülür; kadın ve erkekte ortaya çıkabilir¹.

Hastaların yaklaşık yarısında tetikleyici bulunamazken diğerlerinde otoimmün hastalıklar, gebelik ya da kronik lenfositik lösemi gibi kan kanserleri altta yatabilir¹. Ani gelişen geniş deri altı ve kas kanamaları tipiktir. Tanı ve tedavisi kalıtsal hemofiliden ayrıdır; ayrıntılar kanama bozuklukları sayfasında anlatılmıştır.

Seyir ve yaşam beklentisi

Hemofilinin seyri büyük ölçüde tedaviye erişime bağlıdır. Düzenli profilaksi alan ve kapsamlı bakım merkezinde izlenen kişilerde eklem kanamaları azalır, okul ve iş yaşamı sürdürülebilir²⁶. Dünya Hemofili Federasyonu kılavuzu, yaşam beklentisindeki iyileşmenin yaşa bağlı hastalıklara yönelik bakımı öne çıkardığını belirtir².

Yine de kafa içi kanama, inhibitör gelişimi ve ilerleyici eklem hasarı hastalığın ciddi riskleri olmaya devam eder. Seyir kişiden kişiye değiştiği için düzenli izlem önemlidir.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Aşağıdaki durumlarda hemofili yönünden değerlendirme yapılması önerilir:

• Erkek çocukta ya da erişkinde açıklanamayan eklem şişliği, kolay morarma veya işlem sonrası uzun süren kanama
• Ailede hemofili öyküsü olan kadınlarda taşıyıcılık sorusu ya da gebelik planı
• Tahlilde nedeni bilinmeyen uzamış aPTT
• Bilinen hemofilide tedaviye rağmen kanamaların sıklaşması ya da beklenen yanıtın alınamaması
• İleri yaşta veya doğum sonrasında aniden ortaya çıkan geniş morluklar

Böyle bir durumda bir hekime ya da hematoloji uzmanına danışmanız önerilir.