Miyeloproliferatif Neoplazmlar (MPN)

Miyeloproliferatif hastalıklar nedir?

Miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN), kemik iliğindeki bir kök hücrede yaşam içinde oluşan genetik değişiklik nedeniyle bir ya da birkaç kan hücresinin gereğinden fazla üretildiği kronik hastalıklardır. Halk arasında ve bazı raporlarda "miyeloproliferatif hastalık" ya da "kronik miyeloproliferatif hastalık" adlarıyla da geçer. Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. baskı sınıflaması (WHO-HAEM5), bu grubu kemik iliği kaynaklı kan kanseri türleri arasında sayar¹.

"Miyelo" kemik iliğini, "proliferatif" aşırı çoğalmayı, "neoplazm" ise kontrolsüz büyüyen hücre topluluğunu anlatır. Akut lösemilerin aksine bu hastalıklarda hücreler olgunlaşabilir ve görevlerini büyük ölçüde yapabilir. Sorun, sayılarının fazla olması ve zamanla ortaya çıkan komplikasyonlardır. Hastaların çoğu kronik evrede tanı alır; bir bölümünde yıllar içinde daha ileri bir evreye geçiş görülebilir¹.

Sürücü mutasyonlar: JAK2, CALR, MPL ve "üçlü negatif"

Hastalığı başlatan ve yönlendiren gen değişikliklerine sürücü mutasyon denir. Klasik MPN'lerde üç sürücü gen öne çıkar: JAK2, CALR ve MPL. Bu genlerin üçü de kemik iliği hücrelerine büyüme sinyali ileten aynı yolak üzerinde etkilidir; mutasyon, sinyalin hormon gelmese de açık kalmasına yol açar². Üç mutasyon çoğu hastada birbirini dışlar, yani bir kişide genellikle yalnızca biri bulunur².

JAK2 V617F en sık görülen değişikliktir. Uluslararası Konsensüs Sınıflaması'na (ICC 2022) göre polisitemi vera tanısı için JAK2 V617F ya da JAK2 ekzon 12 mutasyonunun gösterilmesi gerekir³.

Örneğin primer miyelofibroz hastalarının yaklaşık yüzde 60'ı JAK2 V617F, yüzde 20–25'i CALR, yüzde 5–8'i MPL mutasyonu taşır. Yaklaşık yüzde 10 hastada üç gen de normal çıkar; bu gruba "üçlü negatif" denir ve ek genetik incelemeler gerekir². ICC 2022, bu testlerin çok düşük mutasyon oranlarını da yakalayabilen duyarlı yöntemlerle yapılmasını önerir³.

Ne kadar sık görülür?

Sağlık Bakanlığı'nın 2022 yılı kanser istatistiklerine göre Türkiye'de miyeloproliferatif hastalık (ICD-10 D45, D47) başlığında 1.409 erkek ve 1.235 kadın olmak üzere toplam 2.644 yeni olgu kaydedilmiştir⁴. Yaşa göre standartlaştırılmış hız erkeklerde 100.000'de 2,8, kadınlarda 2,1'dir⁴. Bu hastalıklar en sık orta ve ileri yaşta görülür; örneğin miyelofibrozda tanı anındaki ortanca yaş 65'tir².

Miyeloproliferatif neoplazm türleri

WHO-HAEM5 ve ICC 2022, MPN türlerini büyük ölçüde aynı biçimde sınıflar; aradaki farklar daha çok adlandırma ve ayrıntıdadır¹³. Aşağıdaki tablo başlıca türleri ve öne çıkan özelliklerini gösterir.

Tablo WHO-HAEM5 ve ICC 2022 sınıflamalarından derlenmiştir¹³. Son satırdaki grup WHO-HAEM5'te "MPN, başka türlü belirtilmemiş" (MPN-NOS), ICC 2022'de ise "sınıflandırılamayan MPN" (MPN-U) adıyla geçer¹³. WHO-HAEM5 ayrıca erken çocukluk çağına özgü juvenil miyelomonositik lösemiyi de bu gruba almıştır; bu hastalık çocuk hematolojisinin konusudur¹.

Polisitemi vera

Polisitemi vera, kemik iliğinin vücudun ihtiyacından bağımsız olarak fazla alyuvar ürettiği MPN türüdür. Kan koyulaşır, pıhtı riski artar. Banyo sonrası kaşıntı, baş ağrısı, yüz kızarıklığı ve dalak büyümesi tipik bulgulardır. Tanı için hemoglobin veya hematokritin eşik değerleri aşması, JAK2 mutasyonu ve çoğu hastada kemik iliği biyopsisi gerekir³.

Tedavinin temeli, hematokriti yüzde 45'in altında tutan terapötik flebotomi ve düşük doz aspirindir. Pıhtı riski yüksek kişilere kan sayımını düşüren ilaçlar eklenir⁵. Yüksek hemoglobinin çok daha sık görülen ikincil nedenleri için hemoglobin yüksekliği sayfasına bakabilirsiniz.

Esansiyel trombositemi

Esansiyel trombositemi, trombosit sayısının kalıcı olarak 450 × 10⁹/L'nin üzerinde seyrettiği ve bunun başka bir nedenle açıklanamadığı MPN türüdür³. Çoğu hasta belirtisizdir; bazılarında baş ağrısı, el ve ayaklarda yanma atakları ya da pıhtı görülür. Çok yüksek sayılarda kanama eğilimi de ortaya çıkabilir.

Pıhtı riski yaş, geçirilmiş pıhtı, JAK2 durumu ve kalp-damar risk etkenleriyle hesaplanır; aspirin ve ilaç kararı bu puana göre verilir⁵. Yüksek trombositin en sık nedeni demir eksikliği ve iltihap gibi geçici durumlardır; bu ayrım trombosit yüksekliği sayfasında anlatılmıştır.

Miyelofibroz (primer ve ikincil)

Miyelofibroz, kemik iliğinin giderek lifli bir dokuyla dolduğu ve kan yapımının dalak ile karaciğere kaydığı MPN türüdür. Kendiliğinden başlayabilir ya da polisitemi vera veya esansiyel trombositemi zemininde gelişebilir³. Kansızlık, büyük dalak, gece terlemesi ve kilo kaybı başlıca belirtilerdir.

Seyir çok değişken olduğu için DIPSS ve MIPSS70 gibi risk skorları kullanılır. Belirti ve dalak büyümesi için JAK inhibitörleri, uygun hastalarda allojeneik kök hücre nakli gündeme gelir; ASH 2026 kılavuzu bu kararlar için güncel öneriler sunar⁶.

Philadelphia pozitif MPN: kronik miyeloid lösemi

Kronik miyeloid lösemi (KML) de bir MPN'dir; diğerlerinden farkı, 9. ve 22. kromozomlar arasındaki yer değişimiyle oluşan BCR::ABL1 füzyon genine dayanmasıdır¹. WHO-HAEM5'te KML'nin evreleri kronik ve blastik evre olarak sadeleştirilmiş, ICC 2022'de ise hızlanmış (akselere) evre korunmuştur¹³. Hastalar onu daha çok "lösemi" adıyla tanıdığı için tanı ve tedavisi sitede lösemiler başlığı altında anlatılır. Diğer MPN'lerden şüphelenilen her hastada BCR::ABL1 testi yapılarak KML dışlanır³.

Nadir MPN'ler: kronik nötrofilik lösemi, kronik eozinofilik lösemi, sınıflandırılamayan MPN

Kronik nötrofilik lösemi, kanda nötrofil adlı akyuvarların kalıcı olarak arttığı ve dalağın büyüdüğü nadir bir türdür. Tanıda CSF3R genindeki mutasyonlar belirleyicidir³. Kronik eozinofilik lösemide ise eozinofiller en az dört hafta boyunca belirgin yüksek seyreder; WHO-HAEM5 bu tanı için hem klonalitenin hem de kemik iliğinde anormal görünümün gösterilmesini şart koşar¹. Eozinofil yüksekliğinin çok daha sık nedenleri olan alerji, astım ve parazitler lökosit yüksekliği sayfasında ele alınır.

Sınıflandırılamayan MPN, bulguları belirli bir türe uymayan ya da hastalığın çok erken evresinde tanı alan kişiler için kullanılır. Bu hastalar yakından izlenir; türleri zaman içinde netleşebilir. Karaciğer veya bağırsak toplardamarında açıklanamayan pıhtı geçiren ve başka bir MPN ölçütünü karşılamayan kişiler de bu grupta değerlendirilebilir³.

Ortak belirtiler ve belirti yükü

MPN'lerin önemli bir bölümü, başka bir nedenle yapılan kan sayımında rastlantısal olarak fark edilir². Belirti verdiklerinde türden bağımsız olarak benzer yakınmalar görülür:

• Yorgunluk ve halsizlik²
• Kaşıntı, özellikle sıcak ya da soğuk suyla temastan sonra; polisitemi verada hastaların büyük bölümünde görülür⁷
• Gece terlemesi, açıklanamayan ateş ve kilo kaybı²
• Sol kaburga altında dolgunluk, az yemekle çabuk doyma (dalak büyümesine bağlı)²
• Kemik ağrısı²
• Kılavuzlarda "mikrovasküler bozukluk" olarak geçen, küçük damar dolaşımına bağlı yakınmalar; en tipik örneği el ve ayaklarda yanma atakları (eritromelalji)⁵

Bu yakınmaların günlük yaşama etkisi çoğu zaman hekim muayenesinde olduğundan hafif görünür. Bu nedenle kılavuzlar, belirtilerin MPN-SAF (Miyeloproliferatif Neoplazm Belirti Değerlendirme Formu) gibi doğrulanmış anketlerle düzenli ölçülmesini önerir². MPN-SAF toplam belirti puanı, hastalıkla en ilişkili on yakınmayı değerlendirir². Dalak büyümesinin diğer nedenleri dalak büyümesi sayfasında anlatılmıştır.

Ortak riskler: tromboz, kanama ve dönüşüm

Pıhtı (tromboz)

Atardamar ve toplardamar pıhtıları, MPN'lerin en sık karşılaşılan ciddi komplikasyonlarıdır. Pıhtılar bacak ve akciğer damarlarının yanı sıra karaciğer, dalak ve bağırsak toplardamarları ile beyin toplardamarları gibi olağandışı yerlerde de gelişebilir⁷. Bu tür olağandışı bir pıhtı geçiren ve yerel bir nedeni bulunmayan kişilerde JAK2 testi yapılması önerilir; bu hastaların yüzde 80–90'ında JAK2 V617F saptanır⁷.

Pıhtı riski yaşla, geçirilmiş pıhtıyla ve hipertansiyon, şeker hastalığı, yüksek kolesterol ve sigara gibi genel kalp-damar risk etkenleriyle artar. İngiliz Hematoloji Derneği (BSH), bu risk etkenlerinin tanıda ve sonrasında her yıl taranmasını önerir⁷. Bacakta şişlik ve ağrıyla giden pıhtının nasıl tanındığı ve tedavi edildiği derin ven trombozu sayfasında anlatılmıştır.

Kanama

Kanama pıhtıya göre daha seyrektir. Trombosit sayısının çok yükselmesi, pıhtılaşmada görevli von Willebrand faktörünün tüketilmesine ve edinsel bir kanama eğilimine yol açabilir. Aspirin ve kan sulandırıcılar bu riski artırabildiği için trombositleri çok yüksek olan kişilerde dikkatle kullanılır⁷.

Miyelofibroza ve akut lösemiye dönüşüm

Polisitemi vera ve esansiyel trombositemi yıllar içinde ikincil miyelofibroza dönüşebilir; bu durum flebotomi ihtiyacının azalması, kansızlık ve dalak büyümesiyle kendini gösterir³. Akut miyeloid lösemiye dönüşüm daha seyrektir. ICC 2022'nin aktardığı verilere göre esansiyel trombositemide on yıllık dönüşüm olasılığı miyelofibroz için yüzde 0,8–4,5, lösemi için yüzde 0,7–1,9 arasındadır³. Lösemiye dönüşüm primer miyelofibrozda daha sık görülür¹.

Risk faktörleri

MPN'ler kalıtsal hastalıklar olarak kabul edilmez. Sürücü mutasyonlar doğuştan gelmez; yaşam içinde bir kök hücrede kendiliğinden oluşur ve çocuklara aktarılmaz. Bazı ailelerde birden fazla kişide MPN görüldüğü bildirilmiştir; ancak bu durum nadirdir².

Belirli bir besinin, ilacın ya da yaşam alışkanlığının MPN'ye yol açtığı gösterilmemiştir. Bilinen en önemli etken yaştır; hastalıkların çoğu orta ve ileri yaşta ortaya çıkar².

Tanı yaklaşımı

MPN tanısı yalnızca bir testle konmaz; kan sayımı, genetik testler ve kemik iliği incelemesi birlikte yorumlanır¹. Değerlendirme genellikle şu sırayla ilerler:

1. Yüksek değerin kalıcı olup olmadığını görmek için tam kan sayımı tekrarlanır ve periferik yayma incelenir.
2. Demir eksikliği, enfeksiyon, iltihap, sigara, uyku apnesi ve ilaçlar gibi ikincil nedenler araştırılır; polisitemi şüphesinde eritropoetin düzeyine bakılır³.
3. Kandan JAK2 V617F testi yapılır. Polisitemi vera şüphesinde negatifse JAK2 ekzon 12, esansiyel trombositemi ve miyelofibroz şüphesinde ise sırasıyla CALR ve MPL araştırılır⁵.
4. Kronik miyeloid lösemiyi dışlamak için BCR::ABL1 testi istenir³.
5. Çoğu hastada kemik iliği biyopsisi yapılır. WHO-HAEM5, türlerin ayrımında biyopsinin hâlâ temel bir yeri olduğunu vurgular¹.
6. Miyelofibrozda ASH 2026 kılavuzu, ek yüksek riskli mutasyonları da tarayan geniş bir genetik panel önerir⁶.
7. Dalak büyüklüğü muayeneyle, gerektiğinde ultrasonla değerlendirilir.

Tedavi ilkeleri

MPN tedavisi türe ve kişinin risk grubuna göre planlanır; aşağıdaki ilkeler genel çerçeveyi gösterir, ayrıntılar her hastalığın kendi sayfasında anlatılmıştır.

Tablo ELN önerileri ve ASH 2026 kılavuzundan derlenmiştir⁵⁶. Tüm MPN'lerde sigaranın bırakılması ve tansiyon, şeker ve kolesterolün kontrolü tedavinin ayrılmaz parçasıdır⁷. Miyelofibrozda allojeneik kök hücre nakli, hastalığı ortadan kaldırma potansiyeli taşıdığı bilinen yöntemdir ve yüksek riskli hastalarda erken nakil görüşmesi önerilir⁶. Ülkemizde bazı yeni ilaçlara erişim ve geri ödeme koşulları değişkenlik gösterebilir.

Mastositoz

Mastositoz, alerjik tepkilerde rol oynayan mast hücrelerinin deride ya da iç organlarda anormal biçimde biriktiği nadir bir hastalık grubudur. Çoğu olguda KIT adlı reseptörün sürekli aktif hâle gelmesi hastalığı yönlendirir; WHO-HAEM5 mastositozu MPN'lerden ayrı bir kategori olarak sınıflar¹. Hastalık deriye sınırlı (kutanöz) mastositoz, iç organları tutan sistemik mastositoz ve çok nadir görülen mast hücreli sarkom olarak üç ana türe ayrılır¹.

Sistemik mastositozun kendi içinde kemik iliği mastositozu, indolent (sessiz seyirli), içten içe ilerleyen (smoldering), agresif ve başka bir kan hastalığıyla birlikte görülen alt tipleri vardır¹³. Kemik iliği mastositozu deri bulgusu olmadan seyreder ve özellikle arı sokmasına karşı ağır alerjik tepkilerle ilişkilidir³. Tanıda kemik iliği biyopsisi, kanda bazal triptaz düzeyi (20 ng/mL'nin üzerinde olması yardımcı ölçüttür) ve KIT D816V mutasyon testi kullanılır¹³.

Mastositozlu kişilerde IgE aracılı alerjiler, D vitamini eksikliği ve ruhsal yakınmalar sık eşlik eder; bu nedenle bakım çoğu zaman alerji, dermatoloji ve hematoloji uzmanlarının birlikte çalışmasını gerektirir¹. Tedavi alt tipe göre değişir.

Hipereozinofilik sendrom ve tirozin kinaz füzyonlu eozinofilik neoplazmlar

Hipereozinofili, kanda eozinofil sayısının 1,5 × 10⁹/L'yi ve lökositlerin yüzde 10'unu aşmasıdır³. Bu yükseklik eozinofillerin dokulara yerleşmesiyle kalp, akciğer, deri veya sinir sisteminde hasara yol açıyor ve bilinen bir neden bulunamıyorsa idiyopatik hipereozinofilik sendrom tanısı konur. Organ hasarı yoksa durum "önemi belirsiz hipereozinofili" olarak izlenir³.

Bazı hastalarda eozinofil artışının arkasında PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, FLT3 veya ETV6::ABL1 gibi tirozin kinaz genlerini içeren füzyonlar bulunur. WHO-HAEM5 bu tabloyu ayrı bir aile olarak tanımlar ve kronik eozinofilik lösemi tanısından önce dışlanmasını şart koşar¹. PDGFRA ve PDGFRB füzyonlu hastalıkların seyri, imatinib gibi tirozin kinaz inhibitörleriyle belirgin biçimde değişmiştir¹. Bu nedenle açıklanamayan kalıcı eozinofil yüksekliğinde bu genetik testlerin yapılması tedavi seçimini doğrudan etkiler.

MDS/MPN örtüşme hastalıkları

Bazı kan hastalıkları hem miyelodisplastik sendromun (MDS) hem de MPN'nin özelliklerini birlikte taşır. Bu hastalıklarda bir hücre dizisinde düşüklük (örneğin kansızlık) ile başka bir dizide artış (lökosit, monosit veya trombosit yüksekliği) aynı anda bulunur³. En bilineni kronik miyelomonositik lösemidir (KMML).

WHO-HAEM5 gruptaki diğer hastalıkları nötrofili ile seyreden MDS/MPN, SF3B1 mutasyonu ve trombositozla seyreden MDS/MPN ve başka türlü belirtilmemiş MDS/MPN olarak adlandırır. ICC 2022'de bunların bir kısmı atipik KML gibi farklı adlarla geçer¹³.

Bu hastalıklar sitede miyelodisplastik sendrom sayfasında ele alınır. Daha önce MPN tanısı olan bir kişide monosit artışı gelişmesi, KMML'den çok MPN'nin seyriyle ilişkili olabilir; bu ayrım genetik testler ve kemik iliği bulgularıyla yapılır¹.

MPN ile yaşam: gebelik, ameliyat, uzun yolculuk ve tromboz önlemleri

Gebelik

MPN tanısı gebeliğe engel değildir; ancak pıhtı, kanama ve gebelik komplikasyonları açısından yakın izlem gerektirir. BSH'ye göre gebelik, hematoloji uzmanı ile riskli gebelikleri izleyen kadın doğum uzmanının birlikte hazırladığı bir planla ve mümkünse gebe kalmadan önce başlayarak izlenmelidir⁷. Gebelikte zararlı olabilecek ilaçlar gebelik planlanırken bırakılır; kan sayımını düşürmek gerekirse interferon kullanılır. Riskli gebeliklerde düşük molekül ağırlıklı heparin eklenir ve doğum sonrası altı hafta pıhtı önleyici tedavi sürdürülür⁷.

Ameliyat ve diş girişimleri

Ameliyat dönemi, MPN'li kişilerde kanama ile pıhtının birlikte arttığı bir dönemdir⁷. Planlı bir ameliyat öncesinde hematoloji hekiminin kan sayımlarını kontrol altına alması ve ameliyat ekibiyle aspirin ve pıhtı önleyici tedavi konusunda ortak bir plan yapması önerilir⁷. Daha önce kanama yaşamış kişilerde ameliyat öncesi pıhtılaşma testleri yapılır.

Uzun yolculuk ve günlük önlemler

Dört saati aşan uçak, otobüs ya da araba yolculukları genel olarak bacak toplardamarlarında pıhtı riskini artırır. Bu riski azaltmak için yolculuk sırasında bol su içmek, alkolden kaçınmak, bol giysiler giymek ve fırsat buldukça yürümek önerilir⁸. Uzun süre hareketsiz oturmamak, sıvı kaybından kaçınmak ve sigara içmemek de genel pıhtı önlemlerindendir⁸. Pıhtı riski yüksek MPN hastalarında uzun yolculuk öncesi ek önlemlerin gerekip gerekmediği hematoloji hekimiyle konuşulmalıdır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

Tekrarlanan kan sayımlarında hemoglobin, trombosit ya da lökosit değerlerinin açık bir neden olmadan yüksek seyretmesi değerlendirme gerektirir. Banyo sonrası kaşıntı, el ve ayaklarda yanma atakları, açıklanamayan kilo kaybı, gece terlemesi ve sol kaburga altında dolgunluk bu yüksekliğe eşlik edebilir. Karaciğer veya beyin damarlarında olağandışı bir pıhtı geçirilmişse değerlendirme daha da önem kazanır.

MPN tanısıyla izlenen kişilerde ise yeni gelişen kansızlık, dalağın büyümesi, flebotomi ihtiyacının belirgin değişmesi ya da yeni ortaya çıkan genel belirtiler takip planının gözden geçirilmesini gerektirebilir. Bu durumların herhangi birinde bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.