Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH)

PNH hastalığı nedir?

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), kemik iliğindeki kan yapan bir kök hücrede sonradan oluşan gen değişikliğiyle başlayan nadir bir kan hastalığıdır. PNH hastalığında alyuvarlar erken parçalanır ve bir tür kansızlık ortaya çıkar. Akyuvarlar ve kan pulcukları da etkilenir; bu nedenle pıhtı eğilimi ve enfeksiyonlara yatkınlık görülebilir¹.

Hastalığın adı, sabahları gözlenen koyu renkli idrardan gelir. "Paroksismal" ataklar hâlinde, "noktürnal" gece, "hemoglobinüri" ise idrarda hemoglobin bulunması anlamına gelir. Ancak alyuvar yıkımı yalnızca gece olmaz; gün boyu sürer².

Ne kadar sık görülür?

PNH'nin milyonda 1-5 kişiyi etkilediği tahmin edilir¹. Her yaşta görülebilir; tanı çoğunlukla genç erişkinlikte konur ve tanı yaşının ortancası 30'lu yaşlardadır. Kadın ve erkekleri benzer oranda etkiler¹².

Türkiye'de 20 merkezin katıldığı çok merkezli bir çalışmada, 2014-2017 yılları arasında PNH şüphesiyle gönderilen 1.689 kan örneği incelenmiştir. PNH klonu 62 örnekte (%3,6) saptanmış; bu hastaların %75,8'inin aplastik anemi tanılı olduğu görülmüştür³. Bu bulgu, iki hastalık arasındaki yakın ilişkiyi ülkemiz verisiyle de göstermektedir.

PNH klonu ve kompleman sistemi

Kompleman, kanda dolaşan ve mikropları parçalayan bir bağışıklık proteinleri ağıdır. Sağlıklı alyuvarların yüzeyinde, bu sistemin kendi hücrelerimize saldırmasını önleyen koruyucu proteinler bulunur. Bu proteinler hücreye GPI adı verilen bir "çapa" molekülüyle tutunur¹².

PNH'de PIGA adlı gende oluşan değişiklik, bu çapanın yapılmasını engeller. Değişikliği taşıyan kök hücreden türeyen tüm kan hücreleri koruyucu proteinlerden yoksun kalır; bu hücre grubuna PNH klonu denir². Korumasız alyuvarlar kompleman tarafından damar içinde parçalanır.

Bu gen değişikliği kalıtsal değildir; yaşam içinde kendiliğinden oluşur ve çocuklara geçmez¹². Klonun neden büyüdüğü tam bilinmez. Ağırlıklı görüş, bağışıklık sisteminin kemik iliğine saldırdığı bir ortamda PNH hücrelerinin bu saldırıdan daha az etkilenip çoğaldığı yönündedir².

PNH belirtileri

Sık görülen belirtiler

Belirtiler kişiden kişiye çok değişir; hastaların çoğu tüm belirtileri yaşamaz²:

• Yorgunluk, halsizlik, çarpıntı ve eforla nefes darlığı
• Özellikle sabah kalkınca yapılan idrarda belirgin koyu, çay ya da kola renkli idrar
• Yutma güçlüğü, yemek borusunda kasılma ve karın ağrısı
• Erkeklerde sertleşme sorunu (erektil disfonksiyon)
• Kemik iliği yetmezliğine bağlı kolay morarma, kanama ve sık enfeksiyon

Yutma güçlüğü, karın ağrısı ve sertleşme sorunu genellikle yıkımın şiddetlendiği dönemlerde ortaya çıkar; THD kılavuzu bu tabloları düz kas distonisi olarak anar²⁴. Enfeksiyon, yaralanma ya da ameliyat, ağır fiziksel efor ve stres dönemlerinde yıkım alevlenebilir¹²⁸.

Acil başvuru gerektiren durumlar

Tromboz riski ve olağandışı yerleşimli pıhtılar

Pıhtılaşma, PNH'nin ağır sonuçlarından biridir. NORD verilerine göre hastaların yaklaşık %15-30'unda, çoğunlukla toplardamarlarda pıhtı gelişir². Bu pıhtılar sıklıkla alışılmadık yerlerde ortaya çıkar: karaciğer toplardamarları (Budd-Chiari sendromu), bağırsak ve mide damarları ile beyin toplardamarları¹².

Bacak ve akciğer damarlarında da pıhtı görülebilir; bu tablolar derin ven trombozu sayfasında anlatılmıştır. Pıhtının nedeni tam bilinmemekle birlikte, korumasız kan pulcukları ve süregen alyuvar yıkımının katkısı olduğu düşünülür². Açıklanamayan, alışılmadık yerleşimli bir pıhtıda, özellikle kan değerlerinde bozukluk ya da yıkım bulguları da varsa PNH araştırılır.

Tanı nasıl konur?

Kan testleri

Kan sayımında kansızlık, sıklıkla akyuvar ya da kan pulcuğu düşüklüğü görülür. LDH yüksekliği ve idrarda hemoglobin, damar içi yıkımı gösterir². Tanı sırasında, bağışıklık kaynaklı yıkımı gösteren Coombs testi ise negatiftir³. Bu tablo hemolitik anemi nedenleri arasında PNH'yi öne çıkarır.

Akım sitometri

Tanının temel testi, kan örneğinde akım sitometri (flow sitometri) ile GPI'ya bağlı proteinleri eksik olan hücrelerin gösterilmesidir². Bu testte CD55 ve CD59 gibi işaretler ya da FLAER adlı özel bir boya kullanılır. Test, PNH klonunun büyüklüğünü de ölçer; klon büyüklüğü izlemde düzenli olarak tekrarlanır⁴.

Kimlere PNH testi yapılmalı?

PNH testi her kansızlıkta değil, belirli durumlarda istenir³⁴⁵:

• Coombs testi negatif, açıklanamayan alyuvar yıkımı
• İdrarda hemoglobin görülmesi
• Aplastik anemi ve az hücreli miyelodisplastik sendrom
• Açıklanamayan sitopeniler (kan hücrelerinde düşüklük)
• Alışılmadık yerde pıhtı, özellikle kan değerlerinde bozukluk ya da yıkımla birlikteyse

Türkiye'deki çok merkezli çalışmada, yalnızca açıklanamayan pıhtı nedeniyle test edilen hastalarda PNH klonu saptanmamıştır; yazarlar kan sayımı normal olan bu grup için daha ayrıntılı tarama ölçütleri gerektiğini belirtmiştir³. Bu sonuç, testin uygun kişilere istenmesinin önemini gösterir.

Aplastik anemi ile ilişkisi

Aplastik anemi ile PNH arasında belirgin bir örtüşme vardır. Aplastik anemi tanılı hastalarda PNH, PNH tanılı hastalarda da aplastik anemi gelişme riski yüksektir⁴. ASH 2026 kılavuzu, ağır aplastik anemi tanısı alan her yaş grubundaki hastada PNH klonunun araştırılmasını önerir. Kılavuzun derlediği çalışmalarda, duyarlı akım sitometri yöntemleriyle aplastik anemili hastaların yaklaşık %40-50'sinde küçük bir PNH klonu bulunmuştur⁵.

Aplastik anemiye eşlik eden küçük bir PNH klonu, bağışıklık baskılayıcı tedaviye yanıtı olumsuz etkilemez⁴. ASH 2026 kılavuzunun incelediği çalışmalarda, PNH klonu olan hastaların bu tedaviye daha iyi yanıt verdiği görülmüştür⁵. THD kılavuzu, yıkım, pıhtı ya da düz kas belirtisi olmadan küçük bir klon taşıyan hastalarda kan sayımının 6-12 ayda bir, PNH klonunun ise yılda bir ölçülmesini önerir. Bu hastalarda belirgin yıkım ya da pıhtı gelişirse PNH'ye yönelik tedavi başlanır⁴.

PNH tedavisi

Kompleman inhibitörleri

Bugün PNH tedavisinin temelini kompleman sistemini baskılayan ilaçlar oluşturur. Bu ilaçlar hastalığı ortadan kaldırmaz; ancak alyuvar yıkımını durdurur, pıhtı riskini azaltır ve yaşam kalitesini iyileştirir². İki ana grup vardır:

Tablo NORD ve güncel derleme bilgilerinden hazırlanmıştır²⁸. ABD'de C5 inhibitörü sınıfı 2007'de kullanıma girmiş; C3 inhibitörü 2021'de, ağızdan kullanılan faktör B inhibitörü ise 2023'te onaylanmıştır². 2024'te iki ilaç daha onaylanmıştır: C5 inhibitörüne rağmen damar dışı yıkımı süren hastalarda ek tedavi olarak ağızdan kullanılan bir faktör D inhibitörü ve dört haftada bir deri altına uygulanan yeni bir C5 inhibitörü⁷⁸. Ülkemizde bu ilaçlara erişim durumu değişkenlik gösterebilir.

Damar dışı hemoliz kavramı

C5 inhibitörleri damar içindeki yıkımı durdurur, ancak alyuvarların damar dışında, yani dalak ve karaciğerde yıkılmasını engellemez; buna damar dışı hemoliz denir². Bu nedenle bazı hastalarda kansızlık sürer ve kan nakli gerekebilir. NORD'a göre bu hastalar, iki tür yıkımı birlikte azaltan proksimal inhibitörlerden yarar görebilir².

Enfeksiyondan korunma

Kompleman inhibitörleri menenjite yol açan meningokok bakterisine karşı savunmayı zayıflatır. Bu nedenle tedaviden en az iki hafta önce meningokok aşıları yapılır². C3 inhibitörü gibi erken basamağı hedefleyen ilaçlarda pnömokok ve Haemophilus influenzae aşıları da gerekir⁸. Tedavi süresince ateş acil bir durum olarak kabul edilir.

Destek tedavisi ve kök hücre nakli

Kan nakli, folik asit ve idrarla demir kaybına bağlı eksiklik varsa demir desteği kullanılabilir². Pıhtı geçiren hastalarda kan sulandırıcı tedavi uygulanır; kan pulcukları düşük olanlarda kanama riski dikkatle izlenir².

Allojeneik kök hücre nakli PNH'yi ortadan kaldırabilen yöntemdir. Ancak ciddi riskleri nedeniyle ağır kemik iliği yetmezliği ya da tekrarlayan, hayatı tehdit eden pıhtıları olan hastalara ayrılır². Nakil sonrasında PNH klonu da ortadan kalkar⁴.

PNH ve gebelik

PNH'li gebelerde hem anne hem bebek için komplikasyon riski artmıştır⁶. Bu nedenle gebelik önceden planlanmalı ve hematoloji ile kadın doğum ekiplerinin ortak izleminde sürdürülmelidir.

2026'da yayımlanan uluslararası, çok merkezli ve geriye dönük bir analizde, uzun etkili bir C5 inhibitörüyle izlenen 16 hastadaki 19 gebeliğin tümü canlı doğumla sonuçlanmıştır⁶. Çalışma küçük ve geriye dönüktür; yine de gebelikte kompleman inhibitörü tedavisinin sürdürülmesine ilişkin kanıtları güçlendirmektedir.

Seyir ve yaşam beklentisi

PNH'nin seyri çok değişkendir. Bazı hastalarda belirtiler hafif kalır ve yıllarca değişmez; bazılarında ise pıhtı ve kemik iliği yetmezliği ciddi sorunlara yol açar². Az sayıda hastada belirtiler kendiliğinden kaybolabilir; nadiren akut lösemiye dönüşüm görülür¹².

Kompleman inhibitörleri, alyuvar yıkımını ve pıhtı riskini azaltarak hastalığın seyrini değiştirmiştir². Kişisel seyri; hastalığın tipi, eşlik eden kemik iliği yetmezliği, geçirilmiş pıhtılar ve tedaviye yanıt belirler.

Tedavi sonrası takip ve günlük yaşam

İzlemde kan sayımı, LDH ve böbrek işlevleri düzenli kontrol edilir; PNH klonunun büyüklüğü belirli aralıklarla ölçülür⁴⁸. Tedavi sürerken de enfeksiyon, ameliyat ya da bir sonraki doz öncesinde ilaç düzeyinin düşmesi gibi durumlarda yıkım yeniden alevlenebilir. Buna kırılma hemolizi (breakthrough hemoliz) denir ve çoğunlukla LDH artışıyla fark edilir⁸. Bu nedenle doz takvimine uyulması ve tedavinin hekime danışılmadan kesilmemesi önemlidir. Kompleman inhibitörü kullananların hastalıklarını ve aşı durumlarını belirten bir belgeyi yanlarında taşımaları, acil bir durumda işleri kolaylaştırır. Enfeksiyon, ameliyat ve gebelik gibi yıkımı artırabilecek dönemler önceden hekimle planlanır.

Ne zaman hematoloji uzmanına başvurmalı?

• Sabahları tekrarlayan koyu renkli idrar ve açıklanamayan kansızlık varsa
• Coombs testi negatif bir hemolitik anemi tanısı aldıysanız
• Karaciğer, bağırsak ya da beyin damarlarında açıklanamayan bir pıhtı geçirdiyseniz
• Aplastik anemi tanınız varsa ve kan değerlerinizde yeni bir değişiklik olduysa

Bu durumlardan biri sizin için geçerliyse bir hematoloji uzmanına başvurmanız önerilir.